Mnogi lijekovi (npr. statini) najčešće uzrokuju asimptomatsko povišenje jetrenih enzima (ALT, AST, alkalna fosfataza). Međutim, klinički značajna oštećenja jetre (npr. žutica, bol u trbuhu, ili svrbež) ili pak smanjena jetrena funkcije, koje rezultira smanjenjem sinteze proteina (u kombinaciji s produženim PV-om ili hipoalbuminemijom) su rijetka.

Ne preporučuje se obustava terapije statinima u bolesnika s kroničnom bolešću jetre. Primjena statina u bolesnika s kroničnom bolešću jetre ne razlikuje se od njegove primjene u bolesnika bez bolesti jetre. Nasuprot tome, statini mogu imati antifibrotična svojstva i mogu biti od koristi pacijentima s nealkoholnim steatohepatitisom (NASH) i nealkoholnom masnom bolesti jetre (NAFLD; 1, 2). Smjernice (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) navode da su pacijenti s NAFLD-om pod visokim rizikom od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta te da pacijenti s NAFLD-om ili NASH-om nisu pod većim rizikom od ozbiljne ozljede jetre zbog statina. Ove smjernice potvrđuju da se statini mogu koristiti za liječenje dislipidemije u bolesnika s NAFLD, NASH i NASH cirozom. Kod pacijenata s dekompenziranom cirozom jetre ih treba izbjegavati.

Pojam oštećenja jetre izazvanog lijekovima (DILI) može se rabiti za označavanje klinički značajnog oštećenja jetre ili svih (uključujući i asimptomatskih) oblika oštećenja jetre. DILI uključuje ozljede uzrokovane ljekovitim biljem, biljkama i dodacima prehrani kao i lijekovima.

Literatura

• 1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: A post-hoc analysis. Lancet 376:1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X

• 2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardio 168:3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024

• 3. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006 

• 4. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317

Patofiziologija

Patofiziologija ozljede jetre uzrokovane lijekovima

Patofiziologija DILI-a ovisi o lijekovima (ili drugim hepatotoksičnim tvarima) te u mnogim slučajevima nije u potpunosti razumljiva. Mehanizmi nastanka oštećenja uzrokovanog lijekovima uključuju kovalentno vezanje lijeka za stanične proteine, što dovodi do imunološke ozljede stanica, inhibicije staničnih metaboličkih puteva, blokade transportnih sustava stanice, indukcije apoptoze, kao i ometanja normalne mitohondrijske funkcije.

Općenito, smatra se da sljedeći čimbenici povećavaju rizik od nastanka DILI-a.

• dob ≥ 18 god

• pretilost

• trudnoća

• istovremena konzumacija alkohola

• genetski polimorfizam

Obrasci oštećenja jetre

DILI može biti predvidljiv (ukoliko se oštećenje javlja ubrzo nakon izlaganja te je ovisno o dozi) ili nepredvidljiv (ako se oštećenje javlja nakon perioda latencije i nije ovisno o dozi). Predvidljiv DILI (obično trovanje paracetamolom trovanje paracetamolom) je čest uzrok akutne žutice žutice i akutnog zatajenja jetre akutnog zatajenja jetre u SAD-u. Nepredvidivljiv DILI je rijetko uzrok teškog zatajenja jetre. Subkliničko oštećenje jetre izazvano lijekovima može proći nezapaženo.

Postoje tri oblika lezije jetre prema biokemijskim nalazima, vidi tablicuPotencijalni hepatotoskični lijekovi):

• Hepatocelularno: hepatocelularna hepatotoksičnost obično se manifestira kao slabost i bol u gornjem desnom kvadrantu trbuha, u kombinaciji sa značajnim povišenjem razine aminotransferaza (ALT, AST, ili oboje) te praćeno hiperbilirubinemijom u teškim slučajevima. Hiperbilirubinemija nastaje u sklopu hepatocelularne žutice, a prema Hy-ovom zakonu, povezana je sa stopom smrtnosti od 50%. Ako je hepatocelularno oštećenje jetre praćeno žuticom, smanjenom sintetskom funkcijom jetre i encefalopatijom, vjerojatnost spontanog oporavka je izrazito mala te je potrebno razmotriti transplantaciju jetre kao opciju. Ovakav težak oblik oštećenja jetre, može nastati djelovanjem lijekova, poput paracetamola i izonijazida.

• Kolestatsko: kolestatsku hepatotoksičnost karakterizira razvoj svrbeža i žutice, u kombinaciji s povećanom razinom alkalne fosfataze u serumu. Ovaj tip oštećenja jetre je manje ozbiljan i opasan u odnosu na hepatocelularno oštećenje, ali oporavak može biti dugotrajan. Neki od lijekova koji mogu uzrokovati kolestatsko oštećenje jetre jesu amoksicilin/klavulanska kiselina i klorpromazin. Rijetko, kolestatska hepatotoksičnost dovodi do kronične bolesti jetre i sindroma nestajanja žučnih vodova (progresivno uništavanje intrahepatičkih žučnih vodova).

• Mješovito: ne dolazi do predominacije rasta aminotransferaza nad alkalnom fosfatazom, niti obrnuto. Simptomi mogu biti mješoviti. Lijekovi poput fenitoina mogu uzrokovati ovaj oblik oštećenja jetre.

Dijagnoza

Dijagnoza ozljede jetre uzrokovane lijekovima

• prepoznavanje karakterističnih uzoraka abnormalnosti laboratorijskih nalaza

• isključenje drugih uzroka

Prezentacija značajno varira, od nespecifičnih simptoma (npr, slabost, mučnina, anoreksija) do žutice, oštećenja sintetske funkcije jetre pa sve do encefalopatije. Rano prepoznavanje oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima poboljšava prognozu.

Identifikacija potencijalnih hepatotoksina i prepoznavanje karakterističnih laboratorijskih uzoraka jetrenih abnormalnosti koji su karakteristični za određene tvari, omogućuju postavljanje ispravne dijagnoze.

Budući da ne postoji potvrdni dijagnostički test, drugi uzroci bolesti jetre, osobito virusni, bilijarni, alkoholni, autoimuni i metabolički uzroci, trebaju se najprije isključiti. Ponovno uzimanje sumnjivog lijeka, iako može pomoći u postavljanju konačne dijagnoze, treba izbjegavati. Suspektne slučajeve DILI-a treba prijaviti MedWatch-u (the Food and Drug Administration's [FDA’s] programu za nadzor neželjenih učinka lijekova 1).

Literatura

• 1. European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014

Liječenje

Liječenje ozljede jetre uzrokovane lijekovima

• Prekidanje unosa lijeka

Prekid unosa lijeka, ukoliko se učini na vrijeme, obično rezultira oporavkom. U težim slučajevima, potrebno se konzultirati sa specijalistom, pogotovo ako pacijenti imaju hepatocelularnu žuticu i smanjenu jetrenu funkciju, jer je transplantacija jetre transplantacija jetre ponekad potrebna. Antidoti za DILI su dostupni za samo nekoliko hepatotoksičnih lijekova; takvi antidoti uključuju N-acetilcistein za paracetamol te silimarin ili penicilin za Zelenu pupavku. Povremeno, kortikosteroidi mogu pomoći kod DILI-a s DRESS sindromom ili kod autoimmune-like ozljede jetre, kao kod minociklina ili toksičnosti PD-1/PD-L1 inhibitorom.

Prevencija

Prevencija DILI-a

Napori da se izbjegne DILI počinju tijekom procesa razvoja lijeka, a iako se dokaže sigurnost u malim pretkliničkim ispitivanjima, to ne znači da će lijek biti potpuno siguran jednom kada se nađe u širokoj upotrebi. Nadzorom lijeka nakon što stigne na tržište, mogu se prepoznati potencijalno hepatotoksični lijekovi.

Nacionalni Institut za Dijabetes te Bolesti Bubrega i Digestivnog Sustava (NIDKK) je razvio bazu podataka(LiverTox) kako bi se skupljali i analizirali slučajevi ozljeda jetre uzrokovanih propisanim lijekovima, lijekovima bez recepta te alternativnim medikamentima kao što su biljni proizvodi te dodaci prehrani. To je pretražujuća baza podataka, koja osigurava lako dostupne i točne informacije, o poznatim hepatotoksičnm učincima lijekova i dodataka prehrani.

Nije dokazano da rutinsko praćenje razina jetrenih enzima smanjuje učestalost hepatotoksičnosti. Sve veći razvoj i uporaba farmakogenomike u kliničke svrhe, može omogućiti prilagodbu terapije za svakog pojedinog bolesnika i izbjegavanje potencijalnih toksičnosti kod osjetljivih pacijenata.

Ključne poruke

• Lijekovi puno češće uzrokuju asimptomatski poremećaj jetrene funkcije, nego što uzrokuju značajno oštećenje ili disfunkciju jetre.

• Faktori rizika za ozljedu jetre uzrokovane lijekovima (DILI) uključuju dob ≥ 18 god, pretilost, trudnoću, istodobnu konzumaciju alkohola i genski polimorfizam.

• DILI može biti predvidljiv i ovisan o dozi ili nepredvidljiv i neovisan o dozi.

• DILI se može prezentirati kao hepatocelularno, kolestatsko (obično manje ozbiljno nego hepatocelularno), ili mješovito oštećenje.

• Za potvrdu dijagnoze, potrebno je isključiti druge uzroke bolesti jetre, osobito virusne, žučne, alkoholne, autoimune i metaboličke poremećaje.

• Ne davati ponovno lijek bolesniku, za koji se sumnja da je uzrokovao oštećenje jetre.