PRISTUP BOLESNIKU:

Mišićne bolesti

Mišićne bolesti (miopatije) se obično iskazuju kao povremena ili trajna slabost koja se prezentira simetričnom proksimalnom slabošću mišića s očuvanim refleksima i osjetom. Gubitak osjeta povezan je s perifernim oštećenjem živca ili bolesti središnjeg živčanog sustava, prije nego miopatijom; ponekad poremećajii koje zahvaćaju prednje stanice kralježničke moždine, neuromišićnu spojnicu ili oštećenja perifernih živaca mogu nalikovati miopatiji. Svaka bolest koja uzrokuje mišićnu slabost može biti povezana sa zamorom, koji se odnosi na nesposobnost održavanja snage; što se mora razlikovati od astenije, vrste umora uzrokovane viškom zamora ili nedostatkom energije. Zamor bez patoloških kliničkih ili laboratorijskih nalaza gotovo nikada nije pokazatelj prave mišićne bolesti (miopatije).

Ove su bolesti redovito bezbolne; ipak, mogu se javiti mialgije ili bolovi u mišićima. Mialgije se moraju razlučiti od mišićnih grčeva, tj. bolnih nevoljnih mišićnih kontrakcija, koje su obično posljedica bolesti živčanog tkiva. Kontrakture mišića nastale zbog nemogućnosti relaksacije poslije aktivne mišićne kontrakcije su povezane s nedostatkom energije uslijed glikolitičkih poremećaja. Miotonija je stanje produžene mišićne kontrakcije nakon koje slijedi polagana mišićna relaksacija.

CK je poželjna dijagnostička pretraga ovog mišićnog enzima kad se sumnja na miopatiju. Elektrodijagnostička obrada (neurografija i elektromiografija, EMNG) su neophodni za razlučivanje miopatija od neuropatija i bolesti neuromišićne spojnice. Pristup mišićnoj slabosti prikazuje Sl. 195-1 i 195-2.

SLIKA 195-1 Dijagnostička obrada intermitentne slabosti. AChR AB = protutijela na acetilkolinske receptote; KPT = karnitin palmitil transferaza; EOM = ekstraokularni mišići; MG = miastenija gravis; PP = periodična paraliza.

SLIKA 195-2 Dijagnostička obrada perzistentne slabosti. Pregled otkriva jedan od sedam obrazaca motorne slabosti. Obrazac slabosti uz laboratorijsku obradu vodi dijagnozi. CK = kreatinin kinaza; DM = dermatomiozitis; FSHD = facioskapulohumeralna mišićna distrofija; IBM = miozitis s inkluzijskim tjelešcima; MG = miastenija gravis; OPMD = okulofaringealna mišićna distrofija; PM = polimiozitis.

MIŠIĆNE DISTROFIJE

Raznovrsna skupina nasljednih, progresivnih degeneracija mišića, svaka s jedinstvenim fenotipskim i genetskim značajkama.

DUCHENNEOVA MIŠIĆNA DISTROFIJA

X-vezana recesivna mutacija gena za distrofin koja zahvaća gotovo isključivo muškarce. Progresivna slabost mišića kuka i ramenog pojasa počinje u dobi od 5 god.; u 12. godini većina djece nije moglo hodati u vremenu prije primjene kortikosteroida.. Rijetko se doživi >25 godina. Popratni problemi su kontrakture tetiva i mišića, napredujuća kifoskolioza, oštećena plućna funkcija, kardiomiopatija i oštećenje intelekta. Neki su mišići upadljivo povećani i zategnuti. Beckerova distrofija je manje težak oblik, razvija se sporije i počinje u kasnijoj dobi (5–15 god.) ali ima slična klinička, laboratorijska i genetska obilježja.

Laboratorijski nalazi uključuju enorman porast (20–100 × od normale) serumskog CK, nalaz karakterističan za miopatiju na EMG-u, te dokaze nekroze skupine mišićnih vlakana s regeneracijom, fagocitozom i u bioptatu nadomještanje mišića mastima. Dijagnoza se postavlja nalazom distrofina u mišićnom tkivu ili genetskom analizom iz periferne krvi. Postoje testovi za otkrivanje nositelja i prenatalnu dijagnostiku. Distrofin je dio velikog kompleksa glikoproteina mišićne membrane, koje se prekidaju i slabe membranu stanice.

LIJEČENJE DUCHENNEOVA MIŠIĆNA DISTROFIJA

• Glukokortikoidi [prednizon, 0.75 (mg/kg)/d] usporavaju napredovanje bolesti i do 3 godine; neki bolesnici ne mogu podnijeti ovu terapiju zbog povećanja tjelesne težine i povećanog rizika od prijeloma kostiju.

MIŠIĆNA DISTROFIJA RAMENOG I ZDJELIČNOG PODRUČJA

Bolest se manifestira proksimalnom slabošću koja zahvaća mišiće zdjelice i ramenog obruča. Vrijeme pojave, brzina napredovanja, težina manifestacija, način nasljeđivanja (autosomno dominantan ili autosomno recesivan) i popratne komplikacije (npr. srčane, respiratorne) mijenjaju se ovisno o specifičnom podtipu bolesti.

MIOTONIČNA DISTROFIJA

Tip 1 je autosomno dominantan poremećaj s genetskim anticipiranjem (genetska bolest se javlja sve ranije i češće u svakoj idućoj generaciji). Slabost u pravilu postaje očigledna u 2. ili 3. desetljeću i u početku zahvaća mišiće lica, vrata i distalnih dijelova udova. To dovodi do osobitog izgleda lica (“lice poput sjekire”) za koji su karakteristični ptoza, gubitak temporalnih mišića, pad donje usne i uleknuće čeljusti. Miotonija se manifestira neobičnom nesposobnošću brze relaksacije mišića nakon jakog opterećenja (npr. poslije čvrstog stiska šake), kao i trajnom mišićnom kontrakcijom nakon perkusije (npr. jezika ili tenarnog uzvišenja).

Popratni problemi mogu biti frontalna ćelavost, posteriorne subkapsularne katarakte, atrofija gonada, respiratorni i kardijalni problemi, endokrini poremećaji, oštećenje intelekta i hipersomnija. Srčane komplikacije, uključujući kompletni blok srca, mogu ugroziti život. Respiratornu funkciju treba pomno pratiti jer kronična hipoksija može dovesti do cor pulmonale.

Laboratorijske pretrage pokazuju normalne ili blago povišene vrijednosti CK, nalaze karakteristične za miotoniju i miopatiju na EMG-u, te tipičan obrazac lezije mišićnih vlakana u biopsijskom materijalu, uključujući selektivnu atrofiju vlakna tipa 1 u 50% slučajeva. Bolesnici imaju nestabilnu regiju DNK s povećanim brojem ponavljajućih trinukleotida CTG u genu za protein kinazu (nazvan DMPK) koji se nalazi na kromosomskoj lokaciji 19q13.3. Genetsko testiranje za rano otkrivanje i prenatalnu dijagnostiku je moguće.

LIJEČENJE MIOTONIČNA DISTROFIJA

• Fenitoin ili meksiletin mogu pomoći u ublažavanju miotonije, iako bolesnicima rijetko smeta taj simptom.
• Za sinkopu ili blok kardijalnog provođenja može biti nužna ugradnja srčanog elektrostimulatora.
• Ortoze mogu olakšati kontroliranje visećeg stopala, stabilizirati skočni zglob i smanjiti broj padova.
• Pretjerana pospanost danju sa ili bez epizoda apneje u snu nije rijetka pojava; polisomnografija, neinvazivna mehanička respiracija (BiPAP) i modafinil mogu biti od koristi.

FACIOSKAPULOHUMERALNA (FSH) MIŠIĆA DISTROFIJA

Autosomno dominantan, sporo progresivni poremećaj koji počinje u djetinjstvu ili mlađoj odrasloj dobi. Slabost zahvaća mišiće lica (prva manifestacija), ramenog obruča i proksimalnih mišića ruke, te može dovesti do atrofije bicepsa, tricepsa, skapularnih krila. Slabost lica onemogućava smijanje, zviždanje i potpuno zaklapanje očiju. Slabost/viseće stopalo i slabost nogu mogu uzrokovati padove i sve veće poteškoće pri hodanju.

Laboratorijske pretrage otkrivaju normalne ili neznatno povišene vrijednosti CK i obično miopatske karakteristike na EMG-u i u bioptatu mišića. Tip 1 FSD posljedica je delecija na kromosomu 4q35 što dovodi do toksične ekspresije gena DUX4. Genetski test se može koristiti za otkrivanje nositelja i u prenatalnoj dijagnostici.

LIJEČENJE FACIOSKAPULOHUMERALNE MIŠIĆNE DISTROFIJE

• Ortoze za stopala mogu biti korisne kod slabosti/visećeg stopala.
• Postupci za stabilizaciju skapule mogu biti korisni za skapularna krila, ali ne poboljšavaju funkciju.

OKULOFARINGEALNA MIŠIĆNA DISTROFIJA

Počinje u 5. ili 6. desetljeću ptozom, ograničenjem vanjskih pokreta očiju, te facijalnom i krikofaringealnom slabošću. Jedna od nekoliko bolesti za koju je karakteristična progresivna vanjska oftalmoplegija. Disfagija može biti opasna po život. Većinom su bolesnici francusko-kanadskog ili španjolsko-američkog podrijetla. Uzrok je mutacija u poli-RNK vezujućem proteinu.

UPALNE MIOPATIJE

Najčešća skupina stečenih i potencijalno izlječivih bolesti skeletnih mišića. Tri su glavna oblika: polimiozitis (PM), dermatomiozitis (DM) i miozitis s inkluzijskim tjelešcima (MIT). Obično se iskazuje kao progresivna i simetrična slabost mišića; vanjski mišići oka su pošteđeni, ali obično se javlja slabost ždrijela (disfagija) i padanje glave zbog slabosti vratnih mišića. Kod uznapredovanih slučajeva mogu biti zahvaćeni dišni mišići. Za MIT je karakteristično rano zahvaćanje kvadricepsa (što uzrokuje padove) i distalnih mišića; MIT ima asimetričan obrazac slabosti. Napredovanje PM i DM traje tjednima ili godinama, a kod MIT u pravilu godinama. Zahvaćenost kože kod DM može se očitovati heliotropnim osipom (plavo-ljubičasta diskoloracija) na gornjim očnim kapcima s edemom, plosnatim crvenim osipom na licu i gornjem dijelu trupa, ili eritemom nad zglobovima prstiju (Gottronov znak). Različite vrste raka javljaju se uz DM. Značajke svakog poremećaja sažeto prikazuje Tbl. 195-1.

LIJEČENJE UPALNE MIOPATIJE

Često djelotvorno za PM i DM, ali ne i za MIT.

• Korak 1: Glukokortikoidi (prednizon, 1 mg/kg dnevno 3–4 tjedna, a zatim dozu postupno smanjiti).
• Korak 2: Približno 75% bolesnika zahtijeva dodatnu terapiju drugim imunosupresivnim lijekom. Azatioprin [do 3 (mg/kg)/d], metotreksat (7.5 mg/tjedan, postupno povećavati do 25 mg/tjedan) ili mikofenolat mofetil (do 2.5–3 g/d podijeljen na 2 doze) često se koriste.
• Korak 3: Intravenski imunoglobulini (2 g/kg podijeljeno u 2–5 dana).
• Korak 4: Može se pokušati s jednim od navedenih lijekova: rituksimab, ciklosporin, ciklofosfamid ili takrolimus.

POREMEĆAJI ENERGETSKOG METABOLIZMA MIŠIĆA

Masne kiseline i glukoza dva su glavna izvora energije za skeletne mišiće. Nenormalnosti u iskorištavanju glukoze ili masnih kiselina mogu biti povezane s različitim kliničkim slikama u rasponu od akutnog bolnog sindroma s rabdomiolizom i mioglobinurijom do kronične progresivne mišićne slabosti nalik mišićnoj distrofiji. Za postavljanje konačne dijagnoze potrebne su biokemijsko-enzimske pretrage bioptata mišića.

Progresivna slabost mišića koja u odraslih započinje u 3. ili 4. desetljeću može biti posljedica adultnog oblik manjka kisele maltaze (Pompeova bolest). Respiratorna insuficijencija je često prva manifestacija; liječenje enzimskom terapijom može biti učinkovito. Progresivna slabost koja počinje poslije puberteta javlja se kod manjka enzima koji cijepaju postranične lance. Glikolitički defekti, uključujući manjak miofosforilaze (McArdleova bolest) ili manjak fosfofruktokinaze, očituju se kao nepodnošenje napora s mialgijama. Poremećaji metabolizma masnih kiselina imaju sličnu kliničku sliku. U odraslih je najčešći uzrok manjak karnitin palmitoiltransferaze. Česti su grčevi inducirani naporom, mioliza i mioglobinurija; snaga mišića je uredna između napadaja. Dijetoterapija (češći obroci i prehrana s malim sadržajem masti, a visokim udjelom ugljikohidrata; ili prehrana bogata trigliceridima srednje dugih lanaca) ima promjenljivu vrijednost.

MITOHONDRIJSKE MIOPATIJE

Točniji naziv je mitohondrijske citopatije jer bolest koja obično zahvaća više tkiva. Ove su bolesti posljedica defekata mitohondrijske DNK. Kliničke manifestacije su vrlo različite: simptomi sa strane mišića mogu biti slabost, oftalmopareza, bol, ukočenost ili ih uopće ne mora biti; bolest se može pojaviti od djetinjstva pa do odrasle dobi; popratne kliničke manifestacije su ataksija, encefalopatija, epileptički napadaji, napadi nalik moždanom udaru i recidivirajuće povraćanje. Tri su skupine: kronična progresivna vanjska oftalmoplegija (KPVO), sindromi skeletnih mišića–središnjeg živčanog sustava, te prava miopatija koja imitira mišićnu distrofiju. Karakterističan nalaz u bioptatu mišića su “raščupana crvena vlakna”, tj. mišićna vlakna s nakupinama nenormalnih mitohondrija. Genetika pokazuje da se poremećaj nasljeđuje preko majke, jer se mitohondrijski geni nasljeđuju gotovo u potpunosti iz oocita.

PERIODIČNE PARALIZE

Ekscitabilnost membrane mišića je zahvaćena u grupi poremećaja koji se nazivaju kanalopatijama. Redovito počinje u djetinjstvu ili adolescenciji. Napadi se u pravilu javljaju nakon mirovanja ili sna, često nakon prethodnog opterećenja. Može biti posljedica genetskog poremećaja kalcijevih [hipokalijemična periodična paraliza (hipoKPP)], natrijevih (hiperkalijemična periodična paraliza), kloridnih ili kalijskih kanala.

• Napadaji hipoKPP liječe se kalijevim kloridom (obično peroralno). Profilaktički sa daje acetazolamid (125–1000 mg/d u podijeljenim dozama), što je obično učinkovito kod tipa 1.
• Napadi tireotoksične periodične paralize (obično u Azijata) sliče napadima hipoKPP; napadaji prestaju liječenjem poremećaja štitnjače.

ENDOKRINE I METABOLIČKE MIOPATIJE

Poremećaj funkcije štitnjače može uzrokovati veliki broj različitih mišićnih bolesti. Hipotireoza je udružena s mišićnim grčevima, bolovima i ukočenošću, a trećina bolesnika ima slabost proksimalnih mišića; faza relaksacije refleksa istezanja mišića je karakteristično produžena, a serumski CK je često povišen (do 10 puta od normale).

Hipertireoza može izazvati slabost i atrofiju proksimalnih mišića; katkad su zahvaćeni bulbarni, dišni mišići i mišići jednjaka, što uzrokuje disfagiju, disfoniju i aspiraciju. Ostali živčano-mišićni poremećaji udruženi s hipertireozom su hipoKPP, miastenija gravis i progresivna očna miopatija s proptozom (Gravesova oftalmopatija).

Isto tako, miopatiju mogu izazvati i druga endokrina stanja, uključujući poremećaje paratiroidnih i nadbubrežnih žlijezda, te hipofize, kao i diabetes mellitus. Manjak vitamina D i E su dodatni uzroci mišićne slabosti.

MIOPATIJE IZAZVANE LIJEKOVIMA

Lijekovi (uključujući glukokortikoide, statine i druge hipolipemike) i toksini (npr. alkohol) obično se povezuju s miopatijama (Tbl. 195-2). U većini je slučajeva slabost simetrična i zahvaća proksimalne mišiće udova i zdjelice; mogu se pojaviti mialgija i grčevi. Povišena vrijednost CK je čest nalaz. Dijagnoza obično ovisi o povlačenju znakova i simptoma nakon ukidanja osumnjičenog agensa.

Opširnije vidi u Amato AA, Brown RH Jr.: Muscular Dystrophies and Other Muscle Diseases, Pogl. 462e; Dalakas MC: Polymyositis, Dermatomyositis, and Inclusion Body Myositis, Pogl. 388, str. 2194, u HPIM-19.