HIPERKALCIJEMIJA

Hiperkalcijemija bilo kojeg uzroka može izazvati umor, depresiju, smetenost, inapetenciju, mučninu, opstipaciju, poremećaje funkcije bubrežnih tubula, poliuriju, skraćenje QT intervala i aritmije. Simptomi CNS-a i GI sustava mogu se javiti kad je razina kalcija u serumu >2.9 mmol/L, a nefrokalcinoza i oštećenje bubrežne funkcije se javljaju kad je kalcij u serumu >3.2 mmol/L. Teška hiperkalcijemija, po definiciji obično >3.7 mmol/L, je hitno medicinsko stanje, koje može uzrokovati komu i srčani zastoj.

Etiologija

Regulacija homeostaze kalcija prikazana je na Sl. 176-1. Uzroci hiperkalcijemije nabrojeni su u Tbl. 176-1. Hiperparatireoidizam i malignitet čine 90% slučajeva.

SLIKA 176-1 Mehanizmi povratne sprege održavanja ekstracelularne koncentracije kalcija unutar uskog fiziološkog raspona (8,9–10,1 mg/dL [2,2–2,5 mM]). Sniženje razine kalcija (Ca2+) u ekstracelularnoj tekućini potiče sekreciju (1.) paratireoidnog hormona (PTH) putem receptora koji registriraju razine kalcija, a smješteni su na površini stanica paratireoidnih žlijezda. PTH, zauzvrat, potiče reapsorpciju kalcija u bubrežnim tubulima (2.), resorpciju kalcija iz kosti (2.), ali i proizvodnju 1,25 (OH)2D3 u bubrezma (3.). 1,25 (OH)2D3, pak, djeluje na razini crijeva gdje potiče apsorpciju kalcija (4.). Zajedno, ti homeostatski mehanizmi utječu na vraćanje razina kalcija u serumu u normalu.

Primarni hiperparatireoidizam je generalizirani poremećaj metabolizma kosti koji nastaje posljedično povećanoj sekreciji parathormona (PTH) iz adenoma (80%), rijetko karcinoma, ili zbog hiperplazije paratireoidnih žlijezda (15%). Obiteljski hiperparatireoidizam može biti dio multiple endokrine neoplazije tipa 1 (MEN 1), koja također uključuje tumore hipofize i pankreasnih otočića, ili dio MEN 2A, kod koje se hiperparatireoidizam javlja udružen sa feokromocitomom i medularnim karcinomom štitnjače.

Hiperkalcijemija u sklopu maligne bolesti često je vrlo visoka i teško se liječi. Mehanizmi odgovorni za ovu pojavu uključuju oslobađanje bjelančevine srodne PTH (PTH-related protein = PTHrP) iz pluća, bubrega i planocelularnih karcinoma; ograničeno razaranje kosti kod multiplog mijeloma i raka dojke; aktivaciju limfocita koja dovodi do oslobađanja IL-1 i TNF iz stanica mijeloma i limfoma; ili povećanu sintezu 1,25(OH)2D u limfomu.

Nekoliko drugih stanja je udruženo s hiperkalcijemijom. To su sarkoidoza i druge granulomatozne bolesti koje uzrokuju povećanu sintezu 1,25(OH)2D; otrovanje vitaminom D zbog kroničnog unosa velikih doza vitamina (50–100 × više od fizioloških potreba); terapija litijem koja dovodi do hiperfunkcije paratiroidnih žlijezda te familijarna hipokalciurična hiperkalcijemija (FHH) prouzročena autosomno dominantnim nasljeđivanjem mutacije receptora osjetljivih na razinu kalcija koja dovodi do neprimjerene sekrecije PTH i pojačane reapsorpcije kalcija u bubrezima. Teški sekundarni hiperparatireoidizam posljedično završnom stadiju bubrežne bolesti može progredirati u tercijarni hiperparatireoidizam u kojemu pojačano lučenje PTH postaje autonomna, uzrokuje hiperkalcijemiju i više ne odgovara na medikamentnu terapiju.

Klinička slika

Većina bolesnika sa hiperparatireoidizmom je bez simptoma, čak i kada bolest zahvati bubrege i koštani sustav. Bolesnici često imaju hiperkalciuriju i poliuriju, a kalcij se može odložiti u bubrežnom parenhimu (nefrokalcinoza) ili stvoriti kamence kalcijeva oksalata. Karakteristično oštećenje kostiju je osteopenija ili osteoporoza; rijetko ozbiljniji poremećaj cistični fibrozni osteitis. Pojačana resorpcija kosti u prvom redu zahvaća kortikalnu, a manje trabekularnu kost. Hiperkalcijemija može biti povremena ili stalna, dok je serumski fosfat obično nizak ali može biti i normalan.

Dijagnoza

Primarni hiperparatireoidizam se potvrđuje dokazivanjem neprimjereno visoke razine PTH za stupanj hiperkalcijemije. Hiperkalciurija pomaže u razlučivanju ovog poremećaja od FHH, kod koje je razina PTH obično unutar referentnog intervala a razina kalcija u urinu niska. Razlikovanje primarnog hiperparatiroidizma od FHH je važno jer potonji ne reagira na operaciju paratiroidnih žlijezda. Vrijednost PTH je niska kad se radi o hiperkalcijemiji u sklopu maligne bolesti (Tbl. 176-2).

Ukupni kalcij u serumu je potrebno korigirati u slučaju hipoalbuminemije. Korekcija se vrši dodavanjem 0.2 mmol/L (0.8 mg/dL) serumskoj razini kalcija za svakih 10 g/L (1 g/dL) za koju je serumska razina albumina ispod 40 g/L (4.0 g/dL). Također, može se mjeriti ionski kalcij. Preporučuje se korištenje treće generacije reagensa za određivanje vrijednosti PTH, naročito u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

LIJEČENJE HIPERKALCIJEMIJA

Izbor terapije ovisi o vrijednosti hiperkalcijemije i prisutnim simptomima. Tbl. 176-3 prikazuje opće preporuke za liječenje teške hiperkalcijemije (>3.2 mmol/L) bez obzira na uzrok.

Bolesnicima s teškim primarnim hiperparatireoidizmom trebalo bi preporučiti paratireoidektomiju što prije. U slučaju asimptomatske bolesti liječenje nije nužno operativni zahvat; uobičajene indikacije za operaciju su dob <50 godina, nefrolitijaza, kreatinin klirens <60 mL/min, smanjena koštana masa (T vrijednost <−2.5) ili serumski kalcij >0.25 mmol/L iznad gornje granice referentnog intervala. Ako se preoperativno pomoću sestamibija uz SPECT ili UZV vrata lokalizira patološki promijenjena paratireoideja i ako je intraoperativno moguće odrediti PTH, može se primijeniti minimalno invazivan pristup. Inače, potrebno je izvršiti eksploraciju vrata. Postoperativno treba pomno pratiti vrijednosti kalcija i fosfora. Kalcij se nadoknađuje u slučaju simptomatske hipokalcijemije.

Hiperkalcijemija u sklopu maligniteta rješava se liječenjem samoga tumora. Razina kalcija se može sniziti primjerenom hidracijom i parenteralnom primjenom bisfosfonata.

Za FHH se ne preporučuje liječenje. Sekundarni hiperparatireoidizam treba liječiti ograničenjem unosa fosfata, davanjem antacida koji se ne apsorbiraju iz lumena crijeva te kalcitriolom. Terapija tercijarnog hiperparatireoidizma je paratireoidektomija.

HIPOKALCIJEMIJA

Kronična hipokalcijemija je rjeđa nego hiperkalcijemija, ali obično izaziva simptome pa zahtijeva liječenje. Simptomi su periferne i perioralne parestezije, mišićni spazmi, karpopedalni spazam, laringealni spazam, konvulzije i zatajenje disanja. Kod dugotrajne hipokalcijemije može doći do porasta intrakranijskog tlaka i edema papile vidnog živca. Ostale manifestacije mogu biti razdražljivost, depresija, psihoza, grčevi u crijevima i kronična malapsorpcija. Chvostekov i Trousseauov znak su često pozitivni, a QT-interval produžen. Hipomagnezijemija i alkaloza snižavaju prag za tetaniju.

Etiologija

Prolazna se hipokalcijemija često javlja kod bolesnika u kritičnom stanju s opeklinama, sepsom i akutnim zatajenjem bubrega; nakon transfuzije većih volumena krvi sa citratom; ili je posljedica uzimanja lijekova, npr. protamina i heparina. Hipoalbuminemija može sniziti serumski kalcij ispod normale, premda razina ioniziranog kalcija ostaje normalna. Pojednostavljena korekcija ponekad služi da se odredi je li koncentracija serumskog kalcija abnormalna kada su serumske bjelančevine niske. Alkaloza povećava vezanje kalcija za bjelančevine pa u tim okolnostima treba odrediti ionski kalcij.

Uzroci hipokalcijemije se mogu podijeliti na one kod koji je PTH snižen (naslijeđeni ili stečeni hipoparatireoidizam, hipomagnezijemija), one kada je PTH nedjelotvoran (kronično zatajenje bubrega, manjak D vitamina, crijevna malapsorpcija, pseudohipoparatireoidizam), ili one kada je PTH nadvladan (teška, akutna hiperfosfatemija kod sindroma raspada tumora, akutnog zatajenja bubrega ili rabdomiolize; sindrom gladne kosti nakon paratireoidektomije). Najčešći uzroci kronične teške hipokalcijemije su autoimuni hipoparatireoidizam i postoperativni hipoparatireoidizam nakon operacija u vratnoj regiji. Kronična bubrežna insuficijencija za posljedicu ima blagu hipokalcijemiju sa posljedičnim sekndarnim hiperparatireoidizmom. Uzrok hipokalcijemije u sklopu akutnog pankreatitisa nije jasan.

LIJEČENJE HIPOKALCIJEMIJA

Simptomatska hipokalcijemija se liječi intravenskom primjenom kalcij-glukonata (bolus 1–2 g iv. tijekom 10–20 minuta nakon čega slijedi infuzija 10 ampula 10% kalcij-glukonata u 1 L 5% glukoze 30–100 ml/h). Kronična hipokalcijemija se liječi peroralnim pripravcima kalcija i preparatima vitamina D. Hipoparatireoidizam zahtijeva primjenu kalcija (1–3 g/d) i kalcitriola (0.25–1 μg/d), doza se prilagođava ovisno o vrijednostima kalcija u krvi i urinu. Kod teške hipomagnezijemije može biti potrebna primjena preparata magnezija kako bi se obnovile tjelesne rezerve i normalizirala kalcijemija.

HIPOFOSFATEMIJA

Blaga hipofosfatemija obično ne izaziva kliničke simptome. Kod teške hipofosfatemije pacijenti mogu imati mišićnu slabost, smanjen osjet dodira, parestezije i smetenost. Rabdomioliza se može razviti tijekom brzo progredirajuće hipofosfatemije. Respiratorna insuficijencija može nastati zbog mišićne slabosti ošita.

Etiologija

Uzroci hipofosfatemije mogu biti smanjena apsorpcija u crijevima (manjak D vitamina, antacidi koji vežu fosfor, malapsorpcija); gubitak urinom (hiperparatireoidizam, hiperglikemija, X-vezani hipofosfatemični rahitis, onkogena osteomalacija, alkoholizam ili određeni otrovi); te pomak fosfora iz vanstaničnog u unutarstanični prostor (primjena inzulina u dijabetičnoj ketoacidozi te posljedično hiperalimentaciji pothranjenih bolesnika). U sindromima teškog primarnog gubitka fosfora bubrezima (X-vezani hipofosfatemični rahitis, onkogena osteomalacija) ključnu patogenetsku ulogu ima fosfatonin FGF23 (fibroblastni faktor rasta 23).

LIJEČENJE HIPOFOSFATEMIJA

Blaga hipofosfatemija može se liječiti konzumiranjem mlijeka, gaziranih napitaka ili preparata fosfora (do 2 g/d u više doza). U teškoj hipofosfatemiji (0.75 mmol/L), fosfor se može dati IV u početnoj dozi od 0.2–0.8 mmol/kg elementarnog fosfora tijekom 6 h. Ukupna potreba organizma za fosforom ne može se predvidjeti iz vrijednosti fosfora u serumu, stoga je potrebno pažljivo nadziranje liječenja. Najprije treba korigirati hipokalcijemiju, a u slučaju hiperkalcijemije dozu treba smanjiti za 50%. Serumsku razinu kalcija i fosfora treba određivati svakih 6–12 h; mora se izbjeći vrijednost umnoška serumskog kalcija × fosfata >50.

HIPERFOSFATEMIJA

U odraslih se hiperfosfatemijom je vrijednost >1.8 mmol/L (5.5 mg/dl). Najčešći uzroci su akutno i kronično zatajenje bubrega, ali može se naći i kod hipoparatireoidizma, trovanja D vitaminom, akromegalije, acidoze, rabdomiolize i hemolize. Kliničke posljedice teške hiperfosfatemije su hipokalcijemija i odlaganje kalcij-fosfata u tkiva. Ovisno o lokalizaciji tkivnih depozita mogu se javiti i teške akutne i kronične komplikacije (nefrokalcinoza, srčane aritmije). Osim liječenja osnovnog poremećaja treba ograničiti i unos fosfora hranom. Mogu se primijeniti oralni vezači aluminijeva fosfata ili sevelamer, a u teškim slučajevima u obzir dolazi hemodijaliza.

HIPOMAGNEZIJEMIJA

Hipomagnezijemija obično ukazuje na značajan ukupni deficit u organizmu. Najčešće manifestacije hipomagnezijemije su mišićna slabost, produžen PR i QT interval, te srčane aritmije. Magnezij je važan za učinkovitu sekreciju PTH kao i za osjetljivost bubrega i kostiju na PTH. Zato hipomagnezijemiju obično prati hipokalcijemija.

Etiologija

Hipomagnezijemija je u pravilu posljedica poremećene bubrežne ili crijevne regulacije prometa magnezija, a klasificira se kao primarna (nasljedna) ili sekundarna (stečena). Nasljedni uzroci uključuju poremećaje apsorpcije (rijetko) i bubrežne gubitke (npr. Bartterov i Gitelmanov sindrom). Sekundarni uzroci su mnogo češći, bilo zbog gubljenja mgnezija bubrezima uslijed povećanja volumena, hiperkalcijemije, osmotske diureze, uzimanja diuretika Henleove petlje, alkohola, aminoglikozida, cisplatine, ciklosporina i amfotericina B, bilo zbog gubljenja probavnim sustavom, najčešće povraćanjem i proljevom.

LIJEČENJE HIPOMAGNEZIJEMIJA

Blagi se manjak korigira oralnom nadoknadom ukupno 20–30 mmol/d (40–60 meq/d) u podijeljenim dozama; može se javiti proljev. Parenteralna primjena magnezija je obično potrebna kad je serumska razina <0.5 mmol/L (<1.2 mg/dl) i to kontinuiranom infuzijom magnezij-klorida tako da pacijent dobije 50 mmol kroz 24 h (kod zatajenja bubrega dozu reducirati za 50–75%). Terapiju može biti potrebno davati nekoliko dana kako bi se popunile zalihe u tkivima; serumski magnezij treba provjeravati svakih 12–24 h tijekom liječenja. Ostale elektrolitske poremećaje treba liječiti istovremeno. Bolesnicima s popratnim konvulzijama ili akutnim aritmijama može se dati 1–2 g magnezij-sulfata IV kroz 5–10 min.

HIPERMAGNEZIJEMIJA

Hipermagnezijemija je rijetka ali se može naći kod zatajenja bubrega kada bolesnici dobivaju antacide koji sadrže magnezij, laksative, klizme ili infuzije, ili kod akutne rabdomiolize. Najupadljiviji klinički znak hipermagnezijemije je nestanak dubokih tetivnih refleksa, ali mogu se javiti hipokalcijemija, hipotenzija, paraliza dišnih mišića, kompletan srčani blok i zastoj srca. Liječi se ukidanjem spomenutih lijekova, primjena laksativa ili klizmi koje ne sadržavaju magnezij, dijalizom (dijalizat s niskom koncentracijom magnezija) ili, ako se pojave po život opasne komplikacije, davanjem 100–200 mg elementarnog kalcija IV kroz 1–2 h min.

Opširnije vidi u Bringhurst FR, Demay MB, Krane SM, Kronenberg HM: Bone and Mineral Metabolism in Health and Disease, Pogl. 423, str. 2454; Khosla S: Hypercalcemia and Hypocalcemia, Pogl. 65, str. 313; Potts JT Jr, Jüppner H: Disorders of the Parathyroid Gland and Calcium Homeostasis, Pogl. 424, str. 2466, u HPIM-19.