62. Poremećaji eritrocita

Urednik sekcije: Željko Ivančević, dr. med.
Prijevod: Željko Ivančević, dr. med.

Anemija je čest klinički problem u medicini. Fiziološki pristup (izložen u Pogl. 45) osigurava najučinkovitiji put dijagnosticiranju i liječenju anemija. Anemija je posljedica nedovoljnog stvaranja eritrocita ili skraćenja njihova životnog vijeka (normalno 120 dana) uslijed gubitka iz krvotoka ili raspadanja (destrukcije).

HIPOPROLIFERATIVNE ANEMIJE

To su najčešće anemije. Morfologija E je uglavnom normalna uz smanjen retikulocitni indeks (RI). Anemije ove vrste nastaju zbog oštećenja koštane srži, nedostatka željeza, te uslijed smanjenog stvaranja eritropoetina ili njegova slabog djelovanja.

Oštećenje koštane srži može prouzročiti tumorska infiltracija ili fibroza istiskivanjem normalnih prekursora eritropoeze te nestanak eritroidnih prekursora (aplastična anemija) zbog oštećenja lijekovima, zračenjem, kemijskim agensima, virusima (npr. hepatitis), autoimunim mehanizmima ili genetskim faktorima, bilo nasljednim (npr. Fanconijeva anemija) ili stečenim (npr. paroksizmalna noćna hemoglobinurija). Aplazije su u većini slučajeva idopatske. Tumor ili fibroza koji infiltriraju koštanu srž mogu nastati u samoj srži (npr. kod leukemije ili mijelofibroze) ili širenjem procesa nastalog izvan koštane srži (npr. metastatski karcinom ili mijeloftiza).

Rana sideropenična anemija (ili eritropoeza s nedostatkom željeza) je povezana sa sniženom razinom feritina (<15 μg/L), umjereno povišenom ukupnom sposobnošću vezanja željeza (TIBC) (>380 μg/dl) i razinom serumskog željeza (SFe) <50 μg/dl, dok je zasićenost željezom <30% ali >10% (Sl. 62-1). Morfologija eritrocita ostaje u pravilu normalna sve do vrlo niskih vrijednosti željeza (vidi dolje).

SLIKA 62-1 Laboratorijske pretrage u evoluciji manjka željeza. Rezerve željeza u koštanoj srži, serumski feritin i TIBC su osjetljivi pokazatelji ranog manjka željeza. Eritropoezu s manjkom željeza se prepoznaje po serumskoj razini željeza, postotku saturacije transferina, izgledu sideroblasta koštane srži i razini protoporfirina u eritrocitima. Bolesnici sa sideropeničnom anemijom na kraju imaju uz navedene laboratorijske poremećaje i anemiju s karakterističnim hipokromnim mikrocitnim eritrocitima. (Iz RS Hillman, CA Finch: Red Cell Manual, 7. izd., Philadelphia, Davis, 1996, uz odobrenje.)

Smanjena stimulacija eritropoeze može biti posljedica nedovoljnog stvaranja eritropoetina [npr. bubrežna bolest koja razara stanice tubula koje ga stvaraju ili hipometabolička stanja (endokrini deficit ili hipoproteinemija) u kojima se stvara premalo eritropoetina] ili neadekvatnog djelovanja eritropoetina. Kod starijih osoba razina eritropoetina normalno se povećava kako bi se održala normalna razina hemoglobina. Ako se to povećanje ne dogodi, može se razviti anemija. Oko 11% osoba starijih od 65 godina koje žive u svojim domaćinstvima i do 45% stanovnika staračkih domova ima anemiju povezanu sa starenjem. To je posljedica relativnog nedostatka eritropoetinna bez bubrežne bolesti. Anemija kronične bolesti je vrlo česta. Patogeneza je složena: inhibicija stvaranja eritropoetina, inhibicija ponovnog korištenja željeza (koja blokira odgovor na eritropoetin) i inhibicija proliferacije eritroidnih kolonija koju izazivaju upalni citokini (npr. TNF, interferon-γ). Hepcidin, mala molekula koja veže željezo, a koju stvara jetra za vrijeme akutne faze upalnog odgovora, može vezati željezo i spriječiti njegovu ponovnu upotrebu u sintezi hemoglobina. Laboratorijski testovi prikazani u Tbl. 62-1 pomažu u diferencijalnoj dijagnostici hipoproliferativnih anemija. Mjerenje hepcidina u urinu još nije praktično ni u širokoj uporabi.

 

TABLICA 62-1 DIJAGNOSTIKA HIPOPROLIFERATIVNIH ANEMIJA

Testovi

Manjak željeza

Upala

Bubrežna bolest

Hipometabolička stanja

Staračka anemija

Anemija

Blaga do teška

Blaga

Blaga do teška

Blaga

Blaga

MCV (fL)

60–90

80–90

90

90

80–90

Morfologija

Normomikrocitna

Normocitna

Normocitna

Normocitna

Normocitna

SFe

<30

<50

Normalno

Normalno

Normalno

TIBC

>360

<300

Normalan

Normalan

Normalan

Saturacija (%)

<10

10–20

Normalna

Normalna

Normalna

Serumski feritin (μg/L)

<15

30–200

115–150

Normalan

Normalan

Rezerve željeza

0

2–4+

1–4+

Normalne

Normalne

Razina eritropoetina

Visoka

Normalna ili visoka

Niska

Normalna ili niska

Normalna

Kratice: MCV = prosječni volumen eritrocita; SFe = serumsko željezo; TIBC = ukupna sposobnost vezanja željeza.

POREMEĆAJI SAZRIJEVANJA

Nastaju zbog nepotpune sinteze hemoglobina uslijed čega su eritrociti mali i relativno prazni a citoplazma nerazvijena, ili su posljedica spore replikacije DNK pa jezgre ne sazrijevaju te su eritrociti veliki. Neispravna sinteza hemoglobina je najčešće posljedica nedovoljne opskrbe željezom (manjak željeza), smanjene sinteze globina (talasemija) ili je idiopatska (sideroblastična anemija). Neispravna sinteza DNK je najčešće posljedica malnutricije (manjak vitamina B12 i folata), izlaganja toksičnim tvarima (metotreksat i drugi citostatici) ili intrinzičnih defekata u sazrijevanju koštane srži (refraktorna anemija, mijelodisplazija).

Laboratorijske pretrage važne u diferencijalnoj dijagnostici mikrocitnih anemija navedene su u Tbl. 62-2. Prosječni volumen E (MCV) je uglavnom 60–80 fL. Povećane razine laktat dehidrogenaze (LDH) i indirektnog bilirubina ukazuju na pojačanu razgradnju E kao i na činjenicu da manjak željeza nije uzrok anemije, već se radi o drugim uzrocima. Najbolje podatke o količini željeza u organizmu daju vrijednosti serumskog Fe, TIBC i feritina. Makrocitni MCV je >94 fL. Najbolji pokazatelj stanja folata je njihova razina u eritrocitima. Kakvo je stanje s vitaminom B12 najbolje pokazuje razina B12 u serumu, te serumske razine homocisteina i metilmalonske kiseline. Razine homocisteina i metilmalonske kiseline povišene su stanjima s manjkom B12.

 

TABLICA 62-2 DIJAGNOSTIKA MIKROCITNIH ANEMIJA

Testovi

Manjak željeza

Upala

Talasemija

Sideroblastična anemija

Razmaz

Mikro/hipo

Normo-mikro/hipo

Mikro/hipo (poput mete)

Promjenljivo

SFe

<30

<50

Normalno do visoko

Normalno do visoko

TIBC

>360

<300

Normalan

Normalan

Postotak saturacije

<10

10–20

30–80

30–80

Feritin (μg/L)

<15

30–200

50–300

50–300

Elektroforeza hemoglobina (građa/tipovi Hb)

Normalna

Normalna

Patološka s β talasemijom; može biti normalna s α talasemijom

Normalna

Kratice: SFe = serumsko željezo; TIBC = ukupna sposobnost vezanja željeza.

ANEMIJA IZAZVANA RAZARANJEM ERITROCITA ILI AKUTNIM KRVARENJEM

KRVARENJE

Najčešći uzroci su trauma i GI krvarenje (može biti skriveno); rjeđi su genitourinarni uzroci (menoragija, makrohematurija), unutarnja krvarenja (intraperitonealno nakon rupture slezene ili drugog organa, retroperitonealno ili krvarenje u iliopsoas, npr. nakon prijeloma kuka). Akutno se krvarenje očituje hipovolemijom, retikulocitozom i makrocitozom, a kronično krvarenje manjkom željeza, hipokromijom i mikrocitozom.

HEMOLIZA

Uzroci su navedeni u Tbl. 62-3.

 

TABLICA 62-3 KLASIFIKACIJA HEMOLITIČNIH ANEMIJAa

 

Intrakorpuskularni poremećaji

Ekstrakorpuskularni faktori

Nasljedne

Hemoglobinopatije

Enzimopatije

Defekti stanične membrane i citoskeleta

obiteljski (atipični) hemolitičko uremički sindrom

Stečene

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH)

Mehanička razgradnja (mikroangiopatija)

Toksični agensi

Lijekovi

Infektivni

Autoimuni

aNasljedni uzroci koreliraju s intrakorpuskularnim defektima jer su ti defekti posljedica nasljednih mutacija. Jedina iznimka je PNH jer je defekt posljedica stečene somatske mutacije. Slično tome, stečeni uzroci koreliraju s ekstrakorpuskularnim faktorima jer su uglavnom ti faktori egzogeni. Jedina iznimka je obiteljski hemolitičko uremički sindrom (HUS; često se naziva atipični HUS) jer ovdje nasljedna abnormalnost dopušta prekomjernu aktivaciju komplementa, s napadima na membranski kompleks koji može uništiti normalne eritrocite.

  1. Intracelularni poremećaji eritrocita: većinom nasljedne bolesti s enzimskom disfunkcijom [manjak glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze (G6PD) > manjka piruvat-kinaze], hemoglobinopatije, anemija srpastih stanica i slične bolesti, talasemija, bolesti s nestabilnim hemoglobinom.
  2. Manjak G6PD: dovodi do napada hemolize nakon uzimanja lijekova koji izazivaju oksidacijski stres u E. To izazivaju antimalarici (klorokin), sulfonamidi, analgetici (fenacetin) i drugi razni lijekovi (Tbl. 62-4).

     

    TABLICA 62-4 LIJEKOVI KOJI MOGU IZAZVATI HEMOLIZU U OSOBA S MANJKOM G6PD

     

    Određeni rizik

    Mogući rizik

    Sumnjivi rizik

    Antimalarici

    Primakin

    Dapson/klorprogvanila

    Klorokin

    Kinin

    Sulfonamidi/sulfoni

    Sulfametoksazol

    Drugi

    Dapson

    Sulfasalazin

    Sulfadimidin

    Sulfisoksazol

    Sulfadiazin

    Antibakterijski/antibiotici

    Kotrimoksazol

    Nalidinska kiselina

    Nitrofurantoin

    Niridazol

    Ciprofloksacin

    Norfloksacin

    Kloramfenikol

    p-Aminosalicilna kiselina

    Antipiretici/analgetici

    Acetanilid

    Fenazopiridin

    Visoka doza acetilsalicilne kiseline (>3 g/d)

    Acetilsalicilna kiselina (<3 g/d)

    Paracetamol

    Fenacetin

    Drugi

    Naftalen

    Metilensko plavo

    Analozi vitamina K

    Askorbinska kiselina >1 g

    Razburikaza

    Doksorubicin

    Probenecid

    aNa tržištu je bio pod nazivom Lapdap od 2003 do 2008.

  3. Anemija srpastih stanica (drepanocitoza): promijenjena je jedna aminokiselina β lanca hemoglobina (na 6. mjestu je umjesto glutaminske kiseline valin) što ga čini manje topivom molekulom, posebno kod nedostatka O2. Premda su anemija i kronična hemoliza izražene, najznačajnija klinička manifestacija je opstrukcija krvnih žila srpastim eritrocitima (drepanociti). Infarkti u plućima, kostima, slezeni, mrežnici, mozgu i drugim organima izazivaju simptome i disfunkciju (Sl. 62-2).
  4. Membranski poremećaji (rijetko) anemija „mamuzastih“ stanica (ciroza, anorexia nervosa), paroksizmalna noćna hemoglobinurija, nasljedna sferocitoza (povećana osmotska lomljivost eritrocita, sferociti), nasljedna eliptocitoza (uzrokuje blagu hemolitičnu anemiju).
  5. Imunohemolitična anemija (pozitivan Coombsov test, sferociti). Dva tipa: (a) topla antitijela (obično IgG) —idiopatski, limfom, kronična limfocitna leukemija, SLE, lijekovi (npr. metildopa, penicilini, kinin, kinidin, izonijazid, sulfonamidi); i (b) hladna antitijela—bolest hladnih aglutinina (IgM) kod infekcije s Mycoplasma infektivne mononukleoze, limfoma, idiopatski; paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću (IgG) uzrokovana sifilisom i virusnim infekcijama.
  6. Mehanička trauma (makro- i mikroangiopatske hemolitične anemije; shistociti): umjetni srčani zalisci, vaskulitis, maligna hipertenzija, eklampsija, odbacivanje bubrežnog presatka, veliki hemangiom, sklerodermija, trombotična trombocitopenična purpura, hemolitično-uremični sindrom, DIK, hemoglobinurija izazvana marširanjem (npr. maratonci, bongo bubnjari).
  7. Izravni toksični učinak: infekcije (npr. malarija, toksin Clostridium perfringens, toksoplamoza).
  8. Hipersplenizam (može postojati pancitopenija).

LABORATORIJSKE ABNORMALNOSTI

Povišeni retikulocitni indeks, polikromazija i eritrociti s jezgrom u razmazu; ovisno o poremećajima mogu biti prisutni i sferociti, eliptociti, shistociti, kodociti (stanice poput mete), mamuzaste stanice ili srpaste stanice (drepanociti); povišen nekonjugirani serumski bilirubin i laktat dehidrogenaza (LDH), povišen hemoglobin plazme, nizak ili odsutan haptoglobin; hemosiderin u mokraći kod intravaskularne, ali ne kod ekstravaskularne hemolize, Coombsov test (imunohemolitične anemije), test osmotske osjetljivosti (nasljedna sferocitoza), elektroforeza hemoglobina (drepanocitoza, talasemija), određivanje G6PD (najbolje izvesti nakon povlačenja hemolitičnog napada kako bi se izbjegao lažno negativan rezultat).

LIJEČENJE ANEMIJA

OPĆI PRISTUP Akutnost i težina anemije određuje je li indicirano liječenje transfuzijom koncentriranih E. Brzi nastanak teške anemije (npr. nakon akutnog GI krvarenja koje dovodi do vrijednosti Hct <25%, nakon nadoknade volumena) ili razvoj angine ili drugih simptoma je indikacija za transfuziju. Za svaku jedinicu koncentriranih E, Hct bi trebao porasti 3–4% (Hb za 10 g/L), uz pretpostavku da nema daljnjih gubitaka krvi. Kronična anemija (npr. manjak vitamina B12), čak i kada je teška, ne mora zahtijevati transfuzijsko liječenje ako je bolesnik kompenziran i ako je uvedena specifična terapija (npr. vitamin B12).

SPECIFIČNI POREMEĆAJI

1. Manjak željeza : nađi i liječi uzrok gubitka krvi, peroralno željezo (npr. FeSO4 300 mg 3× na dan).

2. Manjak folata : čest u pothranjenih, alkoholičara; sada rjeđi zbog dodavanja folata hrani; folna kiselina 1 mg/dan PO (5 mg dnevno za bolesnike s malapsorpcijom).

3. Manjak vitamina B12 : parenteralno vitamin B12 100 μg/dan IM 7 dana, potom 100–1000 μg IM mjesečno ili peroralno 2 mg/dan kristalnog vitamina B12. Dostupan je i inhalacijski pripravak.

4. Anemija kronične bolesti: liječi osnovnu bolest; uremičarima dati rekombinantni humani eritropoetin 50–150 jed./kg tri puta tjedno; uloga eritropeotina kod drugih vrsta anemije kronične bolesti manje je poznata, a terapijski odgovor je vjerojatniji ukoliko je razina eritropoetina u serumu niska. Ciljni Hb 9–10 g/dL. Primjena željeza nije korisna.

5. Anemija srpastih stanica: hidroksiureja (protusrpasti lijek) 10–30 mg/kg/dan PO povećava razinu hemoglobina F (HbF) i sprječava nastanak drepanocita, rano liječi infekcije, nadoknadi folnu kiselinu; bolne krize liječi kisikom, analgeticima (opioidima), hidracijom i hipertransfuzijama; razmotri alogenu transplantaciju koštane srži u bolesnika koji imaju sve učestalije krize.

6. Talasemija: transfuzije u cilju održavanja Hb >90 g/L, folna kiselina, prevencija prekomjernog nakupljanja Fe s kelatima: deferoksamin (parenteralno) ili deferasiroks (oralno). Razmotri splenektomiju i presađivanje alogene koštane srži.

7. Aplastična anemija: antitimocitni globulin i ciklosporin dovode do poboljšanja u 70% slučajeva, presađivanje koštane srži u mladih bolesnika s podudarnim davateljem.

8. Autoimuna hemoliza: glukokortikoidi, ponekad imunosupresivi, danazol, plazmafereza, rituksimab.

9. Manjak G6PD : izbjegavati agense koji precipitiraju hemolizu.

SLIKA 62-2 Patofiziologija drepanocitne krize.

 

Opširnije vidi u Adamson JW: Iron Deficiency and Other Hypoproliferative Anemias, pogl. 126, str. 625; Benz EJ: Disorders of Hemoglobin, pogl. 127, str. 631; Hoffbrand AV: Megaloblastic Anemias, pogl. 128, str. 640; Luzzato L: Hemolytic Anemias and Anemia Due to Acute Blood Loss, pogl. 129, str. 649; i Young NS: Bone Marrow Failure Syndromes Including Aplastic Anemia and Myelodysplasia, pogl. 130; str. 662 u HPIM-19.