HAEMOPHILUS INFLUENZAE

MIKROBIOLOGIJA

H. influenzae je mali, gram-negativni, pleomorfni kokobacil koji raste u aerobnim i anaerobnim uvjetima.

• Na osnovi antigenske razlike u polisaharidnoj kapsuli postoji šest glavnih serotipova (označenih a–f).
• Netipizirani sojevi (NTHi) ne posjeduju kapsulu.

EPIDEMIOLOGIJA

H. influenzae, isključivo ljudski patogen, širi se kapljičnim putem ili izravnim kontaktom s izlučevinama ili zaraženim predmetima.

• H. influenzae tip b (Hib) je klinički najvažniji jer uzrokuje sistemsku invazivnu bolest, najčešće u dojenčadi i djece <6 godina.
• Široka primjena Hib konjugiranog cjepiva u razvijenim zemljama značajno je smanjila stopu Hib kolonizacije i invazivne bolesti, ali većina djece širom svijeta i dalje se ne cijepe.
• Tipizirani i netipizirani sojevi mogu asimptomatski kolonizirati gornji dišni sustav.

PATOGENEZA

Hib sojevi uzrokuju sistemsku bolest invazijom i sistemskim širenjem iz respiratornog sustava na dalje lokalizacije (npr. meninge, kosti, zglobove). Za razliku od Hib sojeva, NTHi sojevi uzrokuju bolest širenjem iz područja nazofaringsa na susjedna mjesta (npr. srednje uho, donji respiratorni sustav).

• Polisaharidna kapsula inkapsuliranih sojeva važna je za izbjegavanje opsonizacije.
• Količina majčinih protutijela na kapsularni polisaharid smanjuje se od rođenja tijekom narednih 6 mjeseci, te u odsustvu cijepljenja ostaju u maloj količini prisutna do 2–3 godine života.

KLINIČKA SLIKA

• Hib infekcija: Najteža klinička slika Hib infekcije je meningitis ili epiglotitis.

– Meningitis: prvenstveno zahvaća djecu <2 godine života i klinički se manifestira slično drugoj bakterijskoj etiologiji meninigitisa.

• Smrtnost je ~5%.
• Meningitis je udružen s visokim pobolom: 6% bolesnika ima senzoneuralnu nagluhost; četvrtina ima neki značajan hendikep (posljedicu); i jedna polovina ima neurološke ispade.

– Epiglotitis: javlja se kod djece 2–7 godina života i ponekad u odraslih. Uključuje celulitis epiglotisa i supraglotičnog tkiva koji počinje grloboljom i vrućicom, te brzo napreduje do disfagije, slinjenja i opstrukcije dišnog puta.

– Druge infekcije: uključuju celulitis, pneumoniju, osteomijelitis, septični artritis i bakterijemiju bez poznatog ishodišta.

• NTHi infekcije: NTHi je čest uzročnik infekcija donjeg dišnog sustava kod odraslih, naročito kod osoba koje pate od kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB).

– Egzacerbacija (pogoršanje) KOPB-a: jači kašalj, stvara se veća količina sputuma i pogoršanje dispneje

– Pneumonija: klinička slika je slična drugim bakterijskim pneumonijama, uključujući pneumokoknu pneumoniju

– Druge infekcije: NTHi jedan je od tri najčešća uzročnika otitis media u dječjoj dobi i važan uzročnik sinusutisa (kod odraslih i djece), te bakterijemije kod novorođenčadi. Kod odraslih osoba rijeđe izaziva invazivne oblike bolesti.

DIJAGNOZA

Kultivacija mikroorganizma najpouzdanija je metoda za postavljanje dijagnoze.

• Nalaz gram-negativnih kokobacila u mikroskopskom preparatu iz likvora pruža snažan dokaz za meningitis uzrokovan H. influenzae.
• Nalaz poliribitol riboza fosfata (PRP)—polimera prisutnih u kapsuli tipa b—u likvoru bolesnika osnova je brze dijagnostike Hib meningitisa, prije nego su dostupni rezultati kultivacije.

LIJEČENJE INFEKCIJA KOJU UZROKUJE H. influenzae

• Početno liječenje Hib meningitisa obuhvaća treću generaciju cefalosporina: ceftriakson (2 g svakih 12h) ili cefotaksim (2 g svaka 4–6h) za odrasle i ceftriakson (37,5–50 mg/kg svakih 12h) ili cefotaksim (50 mg/kg svakih 6h) za djecu.

– Djeca >2 mjeseca trebaju dobiti i deksametazon (0,15 mg/kg IV svakih 6h tijekom 2 dana) da bi se spriječile neurološke posljedice.

– Antibiotsko liječenje treba nastaviti 7–14 dana.

• Antibiotsko liječenje za druge invazivne oblike liječenja (npr. epiglotitis) uključuje iste antibiotike, ali različito doziranje u odnosu na meningitis—npr. ceftriakson (2 g svaka 24h) za odrasle.

– Dužina liječenja ovisi o kliničkom odgovoru, te obično traje 1–2 tjedna.

• Većina NTHi infekcija može se liječiti peroralno antibioticima poput amoksicilin-klavulanat, cefalosporina širokog spektra, novijih makrolida (azitromicin ili klaritromicin) ili fluorokinolona (osim kod trudnica i djece).

– Oko 20–35% NTHi sojeva luči β-laktamazu.

– U Europi i Japanu je u porastu incidencija sojeva s promjenjenim proteinima koji vežu penicilin (engl. PBP), a koji su odgovorni za rezistenciju na ampicilin.

PREVENCIJA

Hib cjepivo se preporučuje za svu djecu širom svijeta; imunizaciju treba započeti u dobi ~2 mjeseca života.

• Stopa sekundarne pojave bolesti je visoka među bliskim kontaktima oboljelih od Hib bolesti. U kućanstvima gdje je barem jedan član nepotpuno cijepljen i mlađi od 4 godine, u slučaju Hib bolesti sva djeca i odrasli (osim trudnica) trebaju primiti kao oralnu profilaksu rifampicin.
• Kombinirano cjepivo koje obuhvaća NTHi i pneumokokne antigene koristi se u brojnim zemljama osim SAD-a i dijelom je učinkovito u prevenciji H. influenzae otitis media.

HRIPAVAC

MIKROBIOLOGIJA I PATOGENEZA

Bordetella pertussis, uzročnik hripavca (pertusisa), je zahtjevan gram-negativan pleomorfni aerobni bacil koji se veže za cilijarne epitelne stanice nazofarinksa, lokalno se razmnožava te stvara veliki broj toksina i biološki aktivnih produkata.

• B. parapertussis uzrokuje sličnu, iako u pravilu blažu kliničku sliku. B. holmesii uzrokuje do 20% sindroma sličnih pertusisu.
• Najvažniji toksin B. pertussis je pertusis toksin, koji ima ADP ribozilirajuću aktivnost. Nedostatak ovog toksina u B. parapertussis može se povezati s blažim oblikom bolesti.

EPIDEMIOLOGIJA

Hripavac je vrlo zarazna bolest koja se lako prenosi. U kućanstvima je postotak oboljelih 80–100% među necijepljenim kontaktima, te 20% među cijepljenim osobama.

• Hripavac ostaje važan uzrok pobola i smrti dojenčadi u zemljama u razvoju sa ~195.000 smrtnih slučajeva u djece širom svijeta u 2008.
• Iako je incidencija pertusisa smanjena za >95% u SAD-u zbog jedinstvenog programa cijepljenja u djetinjstvu, >40.000 slučajeva je prijavljeno u 2012., s rastućim postotkom među adolescentima i odraslim osobama.
• Postojan kašalj >2 tjedna u odrasloj dobi može biti posljedica B. pertussis u 12–30% slučajeva.
• Teški slučajevi morbiditeta i mortalitet u pravilu nastaju kod doječadi <6 mjeseci života.

KLINIČKA SLIKA

Nakon inkubacijskog perioda od 7–10 dana počinje dugotrajni kašalj. Simptomi su obično teži u dojenčadi i male djece.

• Početni simptomi (kataralni stadij) je sličan običnoj prehladi (npr. rinitis, suzenje, blagi kašalj, blago povišena temperatura, slabost) i traje 1–2 tjedna.
• Paroksizmalni stadij nastavlja se na prethodni i traje 2–4 tjedna. Odlikuje se naglašenim kašljem koji se javlja u isprekidanim napadima (kašlje se od 5–10 puta). Napadi su gori noću. Nakon napada kašlja može uslijediti povraćanje ili “hripanje”. Tijekom spazma mogu se javiti apneja ili cijanoza. Većina komplikcija nastaje tijekom ove faze.
• Slijedi faza oporavka, u kojoj se epizode kašlja povlače tijekom 1–3 mjeseca. Tijekom narednih 6–12 mjeseci, virusne infekcije mogu potaknuti povratak paroksizmalnog kašlja.
• Klinička slika bolesti nije tipična kod adolescenata i odraslih, te su paroksizmi kašlja i “hripanje” manje prisutni. Povraćanje nakon napadaja kašlja najbolje ukazuje na etiologiju hripavca kod dugotrajnog kašlja u odraslih.
• Limfocitoza (ukupan broj limfocita >10⁵/μL) upućuje na hripavac kod male djece, ali nije uobičajena među oboljelim adolescentima i odraslima.

DIJAGNOZA

• Kultura nazofaringealnog sekreta—zlatni standard u postavljanju dijagnoze—ostaje pozitivna u neliječenih bolesnika prosječno 3 tjedna nakon početka bolesti. S obzirom da je dijagnozu teško postaviti osim ako je pacijent u paroksizmalnoj fazi bolesti, postoji mogućnost za postavljanje dijagnoze izolacijom uzročnika.

– Sekreti se moraju odmah po uzorkovanju nasijati (inokulirati) na selektivno hranilište.

– Pozitivan rezultat kultivacije očekuje se od petog dana.

• U usporedbi s kultivacijom, PCR iz nazofaringealnog uzorka je značajno osjetljivija metoda. Pozitivne uzorke na prisustvo uzročnika moguće je dokazati kroz duže vrijeme kako kod liječenih tako i kod neliječenih bolesnika.

– Lažno pozitivni rezulati PCR dijagnostike povezuju se s prijavama pseudo-epidemija pertusisa, te upućuju na veću potrebu standardizacije metode.

• Premda serologija može biti korisna u bolesnika sa simptomima koji traju >4 tjedna, interpretacija rezultata može biti otežana kasnom prezentacijom značajnih kliničkih parametara i prethodnim cijepljenjem.

LIJEČENJE PERTUSIS

• Antibiotsko liječenje ne mijenja u značajnijoj mjeri klinički tijek bolesti, osim u slučaju primjene u ranoj kataralnoj fazi, ali ima dobar učinak na eradikaciju mikroorganizma iz nazofaringsa.

– Makrolidi (eritromicin, 1–2 g/d tijekom 1–2 tjedna; klaritromicin, 250 mg 2× dnevno tijekom 1 tjedna ili azitromicin, 500-mg udarna doza prvi dan, te naredna 4 dana 250 mg/d) su lijekovi izbora.

– Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX; jedna tableta dvostruke jačine PO 2× dnevno tijekom 2 tjedna) preporučuje se za bolesnike preosjetljive na makrolide.

• Suzbijanje kašlja je neučinkovito i nema utjecaja na tijek hripavca.

• Respiratorna izolacija hospitaliziranih bolesnika potrebna je prvih 5 dana antibiotske terapije.

PREVENCIJA

• Kemoprofilaksa makrolidima preporučuje se za kućne kontakte bolesnika, naročito ako su članovi zajedničkog domaćinstva unutar skupine visokog rizika za pojedine bolesti (npr. djeca <1 godine, trudnice). Međutim nema dokaza koji bi potvrdili da ova preporuka smanjuje incidenciju kliničke bolesti.
• Kao dodatak redovitom kalendaru cijepljenja u dječjoj dobi, adolescenti i odrasli trebaju primiti jednokratnu dozu (booster) s acelularnim cjepivom.

MORAXELLA CATARRHALIS

MIKROBIOLOGIJA I EPIDEMIOLOGIJA

M. catarrhalis je gram-negativni nekapsulirani diplokok. Kao dio normalne flore gornjih dišnih putova, M. catarrhalis kolonizira 33–100% dojenčadi. Učestalost kolonizacije stalno se smanjuje s godinama.

KLINIČKA SLIKA

• M. catarrhalis uzrokuje 15–20% slučajeva akutnog otitis media u djece. Akutni otitis media koji uzrokuje M. catarrhalis ili NTHi ima blažu kliničku sliku u odnosu na upalu koju uzrokuje Streptococcus pneumoniae, s nižom temperaturom i manjom učestalošću eritematoznog, ispupčenog bubnjića.
• M. catarrhalis uzrokuje ~20% slučajeva akutnog bakterijskog sinusitisa u djece i manji udio u odraslih.
• M. catarrhalis čest je uzročnih egzarcerbacije KOPB-a u odraslih, te uzrokuje ~10% slučajeva.
• M. catarrhalis pneumonija je rijetka, u pravilu zahvaća starije osobe s kardiopulmonalnom bolešću.

DIJAGNOZA

Za etiološko postavljanje dijagnoze otitis media ili sinusitisa potrebna invazivna dijagnostika, koja se rijetko uzorkuje. Izolacija M. catarrhalis iz uzorka sputuma u bolesnika s KOPB-om upućuje na dijagnozu, ali se ne može sa sigurnošću isključiti uloga ostalih uzročnika.

LIJEČENJE INFEKCIJA KOJU UZROKUJE M. catarrhalis

• Otitis media u djece i egzacerbacija KOPB-a u odraslih u pravilu se liječe empirijski antibioticima koji djeluju na S. pneumoniae, H. influenzae, i M. catarrhalis.

• Većina sojeva M. catarrhalis je osjetljiva na amoksicilin-klavulanat, cefalosporine širokog spektra, novije makrolide (npr. azitromicin, klaritromicin), TMP-SMX i fluorokinolone.

• Više od 90% sojeva M. catarrhalis proizvodi β-laktamaze i otporno je na ampicilin.

HACEK SKUPINA

MIKROBIOLOGIJA

HACEK skupina mikroorganizama obuhvaća zahtjevne spororastuće gram-negativne bakterije za čiji rast je potreban ugljični dioksid. Ovu skupinu čini nekoliko vrsta Haemophilus spp., Aggregatibacter (ranije Actinobacillus) actinomycetemcomitans, Aggregatibacter (ranije Haemophilus) aphrophilus, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, i Kingella kingae. Kao normalni stanovnici usne šupljine, HACEK skupina može uzrokovati osim lokalnih oralnih infekcija i teške sistemske infekcije, posebno endokarditis.

KLINIČKA SLIKA

• HACEK skupina uzrokuje 0.8–6% slučajeva infektivnog endokarditisa, te u većini slučajeva uzročnici su Aggregactibacter spp., Haemophilus spp., ili C. hominis.
• Infekcija u pravilu nastaje kod bolesnika s prethodnim valvularnim bolestima, često nakon stomatoloških postupaka ili nazofaringealne infekcije.
• Aortalna i mitralna valvula su najčešće zahvaćene infekcijom. Aggregatibacter i Haemophilus spp. uzrokuju najčešće nastanak vegetacija na mitralnoj valvuli, dok C. hominis najčešće uzrokuje vegetacije na aortalnom zalistku (valvuli).
• Nastanak embolusa je česta komplikacija prisutna kod 28–71% bolesnika.
• H. parainfluenzae je najčešći mikroorganizam unutar HACEK skupine koji uzrokije endokarditis. Bolesnici se redovito otkriju unutar prva dva mjeseca bolesti, te 19–50% bolesnika razvije kongestivno zatajenje srca.
• Aggregatibacter spp. uzrokuje endokarditis kod umjetnih zalistaka češće nego Haemophilus spp. A. actinomycetemcomitans je izoliran kod infekcija mekog tkiva zajedno sa Actinomyces israelii. Bolesnici s Aggregatibacter endokarditisom često imaju periodontalnu bolest od koje su bolovali nekoliko mjeseci prije postavljanja dijagnoze ili su nedavno bili podvrgnuti zahvatu u usnoj šupljini.
• C. hominis u pravilu uzrokuje endokarditis kod bolesnika koji boluju od bolesti srčanih zalistaka ili imaju umjetne zalistke (valvule). Dijagnoza se postavlja tek nakon dugotrajne infekcije sa sistemskim manifestacijama. Druga vrsta, C. valvarum, nedavno je opisana kao uzročnik endokarditisa.
• E. corrodens najčešće je uzročnik miješanih infekcija i uobičajen kod ugriznih rana ljudi, infekcija mekog tkiva glave i vrata, endokarditisa i infekcija IV ovisnika.
• K. kingae je čest uzročnik infekcija koštanog sustava u djece <3 godine života. Inokulacija kliničkih uzoraka (npr. sinovijalne tekućine ) u aerobnu bočicu za hemokulturu povećava mogućnost izolacije mikroorganizma. Infektivni endokarditis koji uzrokuje K. kingae javlja se u starije djece i odraslih s prethodnim oštećenjem zalistaka.

LIJEČENJE INFEKCIJE KOJE UZROKUJE HACEK SKUPINA

• Tablica 89-1 navodi preporuke za liječenje endokarditisa i drugih teških infekcija koje uzrokuje HACEK skupina mikroorganizama.

TABLICA 89-1 LIJEČENJE INFEKCIJA KOJE UZROKUJE HACEK SKUPINA MIKROORGANIZAMA
Uzročnik	Lijek izbora	Alternativni lijek	Komentar
Haemophilus spp. Aggregatibacter actinomycetemcomitans, A. aphrophilus, A. paraphrophilus, druge vrste Cardiobacterium hominis Eikenella corrodens Kingella kingae	Ceftriakson (2 g/d)	Ampicilin/sulbaktam(3 g ampicilina svakih 6h) Levofloksacin (500–750 mg/d)) Penicilin (16–18 milijuna jedinica svaka 4h) ili ampicilin (2 g svaka 4h)	Rezistencija na ampicilin/sulbaktam je zabilježena kod Haemophilus i Aggregatibacter spp. Nema dovoljno podataka za primjenu levofloksacina u liječenju endokarditisa. Fluorokinoloni se ne preporučuju za liječenje bolesnika <18 godina. Penicilin ili ampicilin mogu se koristiti ako je uzročnik osjetljiv. Međutim, zbog sporog rasta HACEK skupine bakterija, testiranje osjetljivosti može biti otežano, i ne može se otkriti produkcija β-laktamaza.

• Endokarditis prirodnih zalistaka treba liječiti 4 tjedna a endokarditis umjetnih zalistaka 6 tjedana.

• Za razliku od endokarditisa umjetnih zalistaka uzrokovanog drugim gram-negativnim organizmima, infekciju uzrokovanu HACEK skupinom možemo liječiti samo antibioticima (tj. bez kirurškog zahvata).

Opširnije vidi u Murphy TF: Haemophilus i Moraxella Infekcije, Pogl. 182, str. 1010; Barlam TF, Kasper DL: Infekcije koje uzrokuje HACEK grupa i miješane gram-negative bakterije, Pogl. 183e; Top KA, Halperin SA: Pertusis i druge infekcije koje uzrokuje Bordetella, Pogl. 185, str. 1021, u HPIM-19.