Luteinizirajući hormon (LH) i hormon koji stimulira folikule (FSH) su hormoni hipofize koji potiču razvoj folikula sve do ovulacije koja nastaje oko 14. dana 28-dnevnog menstrualnog ciklusa.

AMENOREJA

Etiologija

Sve žene s amenorejom u fertilno doba treba smatrati nosećima dok se ne dokaže suprotno, čak i kada anamneza i fizikalni pregled ne upućuju na to. Primarna amenoreja je prema definiciji nepojavljivanje prve menstruacije (menarhe) do 15. godine života, a sekundarna amenoreja je izostanak menstrualnog krvarenja više od 3 mjeseca u žena koje su dotada imale uredan menstrualni ciklus. U svih žena generativne dobi potrebno je isključiti trudnoću, čak i kada anamneza i fizikalni pregled ne upućuju na tu mogućnost. Oligomenoreju predstavlja ciklus duljine >35 dana ili <10 menstruacija godišnje. Kod oligoamenoreje su poremećeni i trajanje ciklusa i obilnost menstrualnih krvarenja. Češće i obilnije krvarenje se naziva disfukcionalno maternično krvarenje , ukoliko je isključena anatomska malforamcija maternice ili dijateza krvarenja.

Uzroci primarne i sekundarne amenoreje se preklapaju, pa je općenito korisnije klasificirati poremećaje menstruacije na poremećaje na razini maternice i puta krvarenja i na poremećaje ovulacije (Sl. 175-1).

SLIKA 175-1 Algoritam za dijagnostičku obradu amenoreje. β-hCG = beta-humani korionski gonadotropin; FSH = folikul stimulirajući hormon; GIN = ginekolog; PRL = prolaktin; R/O = isključi; TSH = hormon koji stimulira štitnjaču.

U anatomske defekte izlaznog trakta koji sprječavaju vaginalno krvarenje ubrajaju se nepostojanje rodnice, neperforirani himen, transverzalni vaginalni septum i cervikalna stenoza.

Žene s amenorejom i niskim razinama FSH i LH imaju hipogonadotropni hipogonadizam zbog bolesti hipotalamusa ili hipofize. U hipotalamički poremećaj ubraja se kongenitalni idiopatski hipogonadotropni hipogonadizam, lezije hipotalamusa (kraniofaringeom i drugi tumor, tuberkuloza, sarkoidoza, metastaze), traumu ili iradijaciju hipotalamusa, ekstremni tjelesni napori, poremećaji prehrane, stresne situacije i kronične progresivne bolesti (terminalno zatajenje bubrega, malignitet, malapsorpcija). Najčešći oblik hipotalamičke amenoreje je funkcionalan, reverzibilan manjak LHRH uzrokovan fizičkim ili psihičkim opterećenjem, uključujući ekscesivno vježbanje i anoreksiju nervozu. Poremećaji hipofize uključuju rijetke razvojne defekte, adenome hipofize, granulome, postradijacijski hipopituitarizam i Sheenanov sindrom. Dovode do amenoreje na dva načina: izravnim utjecajem na sekreciju gonadotropina ili inhibicijom gonadotropina preko viška prolaktina (Pogl. 168).

Žene s amenorejom i visokim FSH imaju ovarijalno zatajenje, što može biti posljedica Turnerova sindromom, disgeneze gonada, prerane insuficijencije ovarija, sindroma rezistentnih ovarija te citostatske ili radioterapije malignih bolesti. Dijagnoza prerane ovarijalne insuficijencije se postavlja ženama koje izgube menstruaciju prije 40. godine života.

Za sindrom policističnih ovarija (PCOS) je karakteristična klinička ili biokemijska slika hiperandrogenizma (hirzutizam, akne, muški tip ćelavosti) u kombinaciji s amenorejom ili oligomenorejom. Često su prisutni i metabolički sindom i neplodnost, oboje se pogoršava kod pridruženog adipoziteta. Drugi poremećaji koji imaju slične simptome su povećano stvaranje androgena iz tumora nadbubrežne žlijezde ili jajnika, adultna kongenitalna adrenalna hiperplazija. Hipertireoza može biti povezana s oligo- i amenorejom, a hipotireoza češće s metroragijom.

Dijagnoza

Najprije treba izvršiti detaljan fizikalni pregled, odrediti humani korionski gonadotropin (hCG) u serumu ili urinu i serumski FSH (Sl. 175-1). Anatomski defekti se dijagnosticiraju fizikalnim pregledom i nemogućnošću indukcije menstruacije, a ponekad je potrebno napraviti i histerosalpingografiju ili histeroskopiju radi izravne vizualizacije. Kod sumnje na disgenezu gonada potrebno je učiniti kariotip. Dijagnoza policističnih jajnika zasniva se na postojanju kronične anovulacije i viška androgena nakon što su isključeni drugi razlozi. Obrada funkcije hipofize i hiperprolaktinemija je opisana u Pogl. 168. Ako uzrok hipogonadotropnog hipogonadizma nije poznat, može biti indicirana MR hipotalamo-hipofizne regije u slučaju niskih ili neočekivano urednih vrijednosti gonadotropina.

LIJEČENJE AMENOREJA

Anatomski se poremećaji izlaznog trakta liječe kirurški. Smanjeno stvaranje estrogena treba liječiti cikličkim estrogenima u formi oralnog kontraceptiva ili konjugiranog estrogena (0,625–1,25 mg/dan PO) i medroksiprogesteron acetatom (2,5 mg PO dnevno ili 5–10 mg tijekom zadnjih 5 dana u mjesecu), bez obzira radi li se o insuficijenciji ovarija ili hipotalamično-hipofiznom poremećaju. SPCO se mogu liječiti medikamentno s ciljem izazivanja periodičnih krvarenja (medrokisprogesteron acetat 5-10 mg ili progesteron 200 mg dnevno 10–14 dana svaki mjesec, ili oralni kontraceptivi) uz smanjenje tjelesne težine zajedno s liječenjem hirzutizma (vidi ispod). Osobe s SPCO mogu imati koristi od lijekova koji povećavaju osjetljivost na inzulin poput metformina i trebaju biti testirane na dijabetes.

BOL U ZDJELICI

Etiologija

Bol u zdjelici može biti povezana kako s normalnim, tako i s nenormalnim menstrualnim ciklusima, a može nastati u samoj zdjelici ili se u nju širiti iz drugih dijelova tijela. Nužno je prepoznati poremećaje koji se nalaze izvan zdjelice, a čiji se simptomi očituju i u zdjelici (npr. apendicitis, divertikulitis, kolecistitis, opstrukcija crijeva i infekcija urotrakta). Temeljita anamneza, uključujući tip, lokaciju, propagaciju i klinički status uz naglasak na pojačavanje ili smanjivanje bolova može pomoći u otkrivanju uzroka akutne boli u zdjelici. Povezanost s vaginalnim krvarenjem, spolnom aktivnošću, defekacijom, uriniranjem, pokretima tijela ili uzimanjem hrane treba uzeti u obzir. Daljnja dijagnostička obrada ovisi o tome je li bol akutna ili kronična, tupa ili grčevita, vezana uz ciklus ili ne ovisi o ciklusu (Tbl. 175-1).

Akutna bol u zdjelici

Upalna bolest zdjelice se najčešće prezentira difuzni bolovima u donjem abdomenu. Kod unilateralne boli postoji sumnja na patologiju adnekse zbog rupture, krvarenja ili torzije ciste jajnika ili, rjeđe, neoplazmu jajnika, jajovoda ili paraovarijalnog područja. Ektopična trudnoća je povezana s lijeovo- ili desnostranom boli donjeg abdomena, vaginalnim krvarenjem i abonormalnosti menstrualnog ciklusa te uz kliničku sliku koja je nastupila 6–8 tjedana nakon zadnje menstruacije. Mogu biti prisutni ortostatski simptomi i povišena temperatura. Patologija na razini maternice odnosi se na endometritis i degeneraciji leomioma.

Kronična bol u zdjelici

Mnoge žene tijekom ovulacije imaju tupu, stalnu bol u sredini ciklusa koja traje nekoliko minuta do nekoliko sati (“mittelschmerz“). Osim toga, žene s ovulacijom mogu imati somatske simptome nekoliko dana prije menstruacija, uključujući edeme, nabreknuće dojki, nelagodu u trbuhu uz nadutost. Simptomi cikličke iritabilnosti, depresije i letargije poznat je kao premenstruacijski sindrom (PMS). Teški ili onesposobljavajući grčevi s ovulacijskim menstruacijama bez dokazanog poremećaja u zdjelici nazivaju se primarna dismenoreja. U podlozi sekundarne dismenoreje je patologija zdjelice, kao npr. Endometrioza, adenomioza ili cervikalna stenoza.

Dijagnoza

Postavlja se uzimanjem anamneze, pregledom i ultrazvukom zdjelice, mjerenjem hCG i testovima na infekciju klamidijom i gonokokom. Laparoskopija ili laparotomija su indicirane u nekim slučajevima zdjelične boli nepoznatog uzroka.

LIJEČENJE BOL U ZDJELICI

Primarna dismenoreja se najbolje liječi s NSAR ili oralnim kontraceptivima. Kod sekundarne dismenoreje koja ne reagira na NSAR postoji sumnja na patologiju zdjelice, kao npr. endometrioza. Infekcije treba liječiti odgovarajućim antibioticima. Na simptome PMS-a dobro djeluju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina. Većina nerupturiranih ektopičnih trudnoća se liječi metotreksatom, uz uspješnost oko 85–95%. Anatomski poremećaji se ponekad rješavaju kirurškim zahvatom.

HIRZUTIZAM

Etiologija

Hirzutizam, je muški tip dlakavosti koji pogađa ~10% žena. Može biti obiteljsko obilježje ili uzrokovan policističnim jajnicima, neoplazmama jajnika ili nadbubrega, kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom, Cushingovim sindromom, hiperprolaktinemijom, akromegalijom, trudnoćom i lijekovima (androgeni, oralni kontraceptivi koji sadrže androgene progestagene). Neki lijekovi (npr. minoksidil, fenitoin, diazoksid i ciklosporin) također mogu izazvati pojačan rast dlaka (hipertrihoza) neovisno o androgenima.

Klinička slika

Za dijagnozu je najvažnija objektivna klinička procjena distribucije i jačine dlakavosti. Često se koristi Ferriman-Gallweyjev zbir za ocjenu stupnja dlakavosti Sl. 68-1, str. 333, u HPIM-19). Akne i muški tip ćelavosti (androgena alopecija) se također vide kod viška androgena. Virilizacija, je s druge strane, stanje u kojem je razina androgena dovoljno velika da izazove produbljenje glasa, atrofiju dojki, povećanje mišićne mase, klitoromegaliju i pojačani libido. Iz anamneze je važno saznati sve o menstrualnim ciklusima i dob kada su počeli, brzinu rasta i distribuciju rasta dlaka. Za neoplazme jajnika i nadbubrežne žlijezde karakterističan je naglo nastali i progresivni hirzutizam uz simptome virilizacije.

Dijagnoza

Dijagnostički postupak kod viška androgena prikazuje Sl. 175-2. SPCO je relativno čest uzrok hirzutizma. Deksametazonski test supresije androgena (0,5 mg PO svakih 6 sati kroz 4 dana, s određivanjem razine slobodnog testosterona prije i nakon davanja deksametazona) može razlučiti ovarijsku od adrenalne hiperprodukcije. Nepotpuna supresija govori za ovarijski višak androgena. Kongenitalna se adrenalna hiperplazija zbog manjka 21-hidroksilaze može isključiti ako je razina 17-hidroksiprogesterona <6 nmol/L (<2 μg/L) ujutro u folikularnoj fazi ili sat nakon davanja 250 μg kosintropina. Ukoliko postoji klinička sumnja, potrebno je učiniti CT zbog otkrivanja adrenalne neoplazme, a ultrazvuk zbog dokazivanja neoplazme ovarija.

SLIKA 175-2 Algoritam za dijagnostičku obradu i diferencijalnu dijagnozu hirzutizma. ACTH = adrenokortikotropni hormon; CAH = prirođena hiperplazija nadbubrežne žlijezde; DHEAS = sulfatni oblik dehidroepiandrosterona; PCOS = sindrom policističnih jajnika; R/O = isključi.

LIJEČENJE HIRZUTIZAM

Liječenje osnovnog poremećaja (npr. Cushingovog sindroma, tumora nadbubrežne žlijezde ili jajnika) smanjuje i hirzutizam. Nefarmakološke metode su (1.) izbjeljivanje; (2.) depilacija; i (3.) epilacija čupanjem, voskom, elektrolizom i laserskom terapijom. Farmakoterapija se provodi oralnim kontraceptivima s malo androgenih progestagena i spironolaktona (100–200 mg/dan PO), često u kombinaciji. Flutamid je također učinkovit kao antiandrogen, ali njegova uporaba je ograničena zbog hepatotoksičnosti. Glukokortikoidi (deksametazon 0,25–0,5 mg svaku večer ili prednizon 5–10 mg svaku večer) su lijek izbora kod kongenitalne adrenalne hiperplazije. Slabljenje rasta kose/dlaka postiže se tek nakon 6 mjeseci farmakoterapije, pa je potrebno istodobno primijeniti i nefarmakološke metode.

MENOPAUZA

Etiologija

Menopauza je naziv za posljednje menstrualno krvarenje i medijan javljanja je 51 godina. Nastaje nakon iscrpljenja ovarijalnih folikula ili ooforektomije. Perimenopauza je razdoblje smanjenja plodnosti i povećanja neregularnosti menstrualnih ciklusa koje može trajati 2–8 godina prije posljednje menstruacije.

Klinička slika

Najčešći simptomi menopauze su vazomotorna nestabilnost valovi vrućine i noćna znojenja), promjene raspoloženja (nervoza, tjeskoba, iritabilnost i depresija), nesanica i atrofija urogenitalnog epitela i kože. FSH je povišen na ≥40 i.j./L uz estrogen <30 pg/ml.

LIJEČENJE MENOPAUZA

U perimenopauzi mogu pomoći male doze PO kontraceptiva. Postmenopauzalna hormonska terapija mora balansirati između potencijalne koristi i rizika. Zabrinutost postoji zbog povećanog rizika karcinoma endometrija i dojke, tromboemboličnih incidenata, bolesti žučnjaka, a vjerojatno i moždanog udara, kardiovaskularnih događaja i karcinoma jajnika. Dobrobiti uključuje odgođeno propadanje koštane mase i vjerojatno smanjen rizik za kolorektalni karcinom i dijabetes. Kratkotrajna terapija (<5 god.) može pomoći kontrolirati simptome menopauze ukoliko ne postoje kontraindikacije. Tu spada neobjašnjeno krvarenje iz rodnice, aktivna bolesti jetre, venska tromboza, karcinom dojke i endometrija (izuzev stupnja I bez dublje invazije), postojeća koronarna bolest i dijabetes. Relativne kontraindikacije su hipertrigliceridemija (>4,5 mmol/L), aktivne bolesti žučnjaka. Kao alternativna farmakoterapija primjenjuje se venlafaksin, fluoksetin, paroksetin, gabapentin, klonidin, vitamin E, ili proizvodi na bazi soje. Vaginalne tablete estrogena mogu se koristiti za genitourinarne simptome. Dugotrajnu nadomjesnu hormonsku terapiju (≥5 god.) treba pažljivo razmotriti posebno zbog rizika od osteoporoze i postojanja alternativne terapije za osteoporozu (bisfosfonati, raloksifen), venskog tromboembolizma i karcinoma dojke. Estrogene treba dati u najmanjim učinkovitim dozama (konjugirani estrogen, 0,625 mg/dan PO, mikronizirani estradiol 1,0 mg/dan PO ili transdermalni estradiol 0,05–1,0 mg jednom ili 2× tjedno). Ženama s očuvanim uterusom estrogen treba dati u kombinaciji s progestagenom (medroksiprogesteron ciklički 5–10 mg/dan PO od 15. do 25. dana svakog mjeseca ili kontinuirano 2,5 mg/dan PO), da bi se izbjeglo povećanje rizika od karcinoma endometrija.

KONTRACEPCIJA

Najčešće upotrebljavane metode za kontrolu plodnosti su (1.) mehaničke metode, (2.) oralni kontraceptivi, (3.) intrauterini ulošci, (4.) dugodjelujući progestini, (5.) sterilizacija i (6.) pobačaj.

Oralni kontraceptivi su u širokoj uporabi za sprječavanje trudnoće, kontrolu dismenoreje i anovulacijskog krvarenja. Kombinacija oralnih kontraceptiva sadrži sintetski estrogen (mestranol ili etinil estradiol) i sintetski progestagen. Neki progestageni imaju i značajno androgeno djelovanje. Norgestimat u maloj dozi i progestageni treće generacije (desogestrel, gestoden, drosperinon) imaju manji androgeni učinak. Levonorgestrel pokazuje najjači androgeni učinak od progestagena, pa ga treba izbjegavati u bolesnica s hiperandrogenim simptomima. Najčešće se koriste tri vrste pripravaka: fiksne kombinacije estrogena i progestagena, estrogen-progestagen ciklično i sami progestageni.

Unatoč općoj sigurnosti korisnice oralnih kontraceptiva su izložene riziku od venskih tromboembolija, hipertenzije i kolelitijazi. Rizik za infarkt miokarda i moždani udar se povećava uz pušenje i u starijoj životnoj dobi, a lijekove treba ukinuti ženama koje imaju glavobolje ili smetnje vida. Nuspojave kao krvarenje, amenoreja, napetost dojki, dobivanje na težini su često razlog za promjenu formulacije lijeka.

Apsolutne kontraindikacije za uporabu oralnih kontraceptiva su prijašnja tromboembolija, bolest moždanih krvnih žila, koronarna bolest, poznati ili suspektni karcinom dojke ili druge neoplazme ovisne o estrogenu, bolesti jetre, hipertrigliceridemija, prekomjerno pušenje u dobi >35 godina, genitalno krvarenje nedijagnosticiranog uzroka te dokazana ili suspektna trudnoća. Relativne su kontraindikacije hipertenzija i uzimanje antikonvulziva.

Novije metode su tjedni kontraceptivni flasteri, mjesečne kontraceptivne injekcije i mjesečni vaginalni prsten. Dugodjelujući progestageni se mogu dati u obliku Depo-Provere ili subdermalnog implantata.

Hitne kontraceptivne pilule, koje sadrže samo progestagene ili kombinaciju estrogena i progestagena, mogu se koristiti unutar 72 h od seksualnog odnosa radi prevencije trudnoće. Plan B je hitni kontraceptivni pripravak specifično dizajniran za postkoitusnu kontracepciju. Mifepriston (RU486) se također može koristiti, ali u većini zemalja nije dostupan.

NEPLODNOST

Etiologija

Neplodnost se definira kao nemogućnost začeća nakon 12 mjeseci spolnih odnosa bez zaštite. Uzroci neplodnosti su navedeni na Sl. 175-3. Muška neplodnost je opisana u Pogl. 174.

SLIKA175-3 Uzroci neplodnosti. FSH = folikul stimulirajući hormon; LH = luteinizirajući hormon.

Klinička slika

U početku treba raspraviti o plodnim danima, analizirati spermu muškaraca, potvrditi ovulaciju u žena i u većini slučajeva dokazati prohodnost jajovoda. Abnormalnosti u menstrualnoj funkciji predstavljaju najčešći uzrok ženske neplodnosti (Sl. 175-1). Pravilne, cikličke, predvidive i spontane menstruacije uglavnom ukazuju na ovulacijske cikluse, što se može potvrditi testovima u urinu, mjerenjem bazalne tjelesne temperature ili određivanjem plazmatske razine progesterona u luteinskoj fazi ciklusa. Razina FSH <10 i.j./ml trećeg dana ciklusa ukazuje na uredne rezerve oocita u jajnicima. Bolesti jajovoda se dokazuju histerosalpingografijom ili dijagnostičkom laparoskopijom. Na endometriozu ukazuju anamneza i fizikalni pregled, ali je često bez kliničkih znakova (nijema), pa se može isključiti jedino laparoskopijom.

LIJEČENJE NEPLODNOST

Liječenje neplodnosti treba prilagoditi svakom paru ovisno o poremećajima. U liječenju se koriste opće mjere, klomifen citrat sa ili bez intrauterine inseminacije (IUI), gonadotropini sa ili bez IUI i oplodnja in vitro (IVF). U posebnim situacijama može biti potrebno i kirurško liječenje, pulsna terapija s GnRH, intracitoplazmatska injekcija sperme ili potpomognuta reproduktivna tehnologija s doniranim jajnim stanicama ili spermom.

Opširnije vidi u Ehrmann DA: Hirsutism, Pogl. 68, str. 331; Hall JE: Menstrual Disorders and Pelvic Pain, Pogl. 69, str. 335; Hall JE: Disorders of the Female Reproductive System, Pogl. 412, str. 2375; Manson JE, Bassuk SS: Menopause and Postmenopausal Hormone Therapy, Pogl. 413, str. 2381, u HPIM-19; Hall JE: Infertility and Contraception, Pogl. 414, str. 2387.