RAK JAJNIKA

INCIDENCIJA I EPIDEMIOLOGIJA

Godišnje se u SAD-u otkrije oko 21.290 novih slučajeva, a gotovo 14.180 žena umre od raka jajnika. Incidencija raste u petom, a najviša je u osmom desetljeću. Rizik je povećan kod žena koje nisu rađale, a smanjuju ga trudnoće (rizik je otprilike snižen za 10% po trudnoći) i oralni kontraceptivi. U oko 5% slučajeva pozitivna je obiteljska anamneza.

GENETIKA

Zbog mutacija u BRCA-1 i BRCA-2 žene postaju sklone raku dojke i jajnika. Citogenetička analiza epitelnog raka jajnika koji nije obiteljski često otkriva složene kariotipske abnormalnosti, uključujući strukturne lezije na kromosomima 1 i 11 te gubitak heterozigotnosti za lokuse na kromosomima 3q, 6q, 11q, 13q i 17. C-myc, H-ras, K-ras i HER2/neu su često mutirani ili prekomjerno eksprimirani. Za razliku od raka kolona, nisu uočljive stupnjevite promjene koje vode do karcinoma jajnika. Karcinom jajnika također se može pojaviti u sklopu Lynchovog sindroma, naslijeđenog nepolipoznog kolorektalnog karcinoma, zbog mutacija u genima koji popravljaju nepodudarnosti u DNK. Podskupina žena s endometrioidnom histologijom često ima mutaciju u ARID1A, komponenti za popravak DNK.

PROBIR

Nije dokazana nikakva korist od probira žena što se tiče prosječnog rizika. Na nasljedni rak jajnika otpada 10% svih slučajeva. Kod žena s mutacijama BRCA-1 ili -2 treba razmotriti profilaktičku obostranu salpingo-ooforektomiju do 40. godine.

KLINIČKA SLIKA

Većina se bolesnica tuži na bolove u trbuhu, nadutost, na smetnje sa strane mokraćnog sustava i povećanje tjelesne težine, što je indikativno za širenje bolesti izvan zdjelice. Lokalizirani rak jajnika je obično asimptomatski i otkriva se pri rutinskom pregledu zdjelice kao palpabilna bezbolna adneksalna tvorba. Većina ovarijskih tvorbi otkrivenih slučajno u žena s ovulacijom su ciste koje nestaju nakon jednog do tri menstruacijska ciklusa. Adneksalne tvorbe kod žena u postmenopauzi češće su patološke etiologije pa ih treba kirurški odstraniti. Serumska razina CA-125 je ≥35 j/ml u 80–85% žena s karcinomom jajnika, no i druga stanja mogu uzrokovati povišene vrijednosti.

PATOLOGIJA

Polovica tumora jajnika je benigna, trećina je maligna, a ostatak su tumori niskog malignog potencijala. Ove granične lezije imaju citološke značajke malignosti, ali ne invadiraju. Poznato je pet različitih malignih tipova epitelnih tumora: serozni (50%), mucinozni (25%), endometrioidni (15%), jasnih stanica (5%) i Brennerovi tumori (1%, nastaju iz urotelijalnog ili prijelaznog epitela). Preostalih 4% tumora jajnika su tumori strome ili tumori zametnih stanica, koji se liječe kao i rak testisa u muškaraca (Pogl. 72). Histološki stupanj diferencijacije (engl. gradus) je važan prognostički pokazatelj za epitelne varijacije.

ODREĐIVANJE STADIJA

Proširenost bolesti se utvrđuje kirurškim zahvatom koji omogućuje vizualnu i manualnu inspekciju svih peritonealnih površina i ošita. Potrebno je učiniti totalnu abdominalnu histerektomiju, obostranu salpingo-ooforektomiju, parcijalnu omentektomiju, uzeti uzorke zdjeličnih i paraaortalnih limfnih čvorova, te izvršiti ispiranje peritoneuma. Sustav za određivanje stadija bolesti i njegov utjecaj na preživljenje prikazuje Tbl. 73-1. Oko 23% bolesnika je u I. stadiju, 13% u II. stadij, 47% u III. stadiju, a 16% u IV.

TABLICA 73-1 ODREĐIVANJE STADIJA BOLESTI I PREŽIVLJENJE KOD GINEKOLOŠKIH MALIGNOMA
Stadij	Ovarija	5-godišnje preživljenje, %	Endometrija	5-godišnje preživljenje, %	Cerviksa	5-godišnje preživljenje, %
0	—		—		Karcinoma in situ	100
I	Ograničen na jajnik	90–95	Ograničen na korpus	89	Ograničen na uterus	85
II	Ograničen na zdjelicu	70–80	Zahvaćen korpus i cerviks	73	Prodire izvan uterusa, ali ne u zid zdjelice	65
III	Intraabdominalno širenje	25–50	Širi se izvan uterusa, ali ne izvan zdjelice	52	Širi se u zid zdjelice i/ili donju trećinu vagine, ili hidronefroza	35
IV	Proširen izvan abdomena	1–5	Širi se izvan zdjelice ili zahvaća mjehur ili rektum	17	Prodire u sluznicu mjehura ili rektuma, ili se širi izvan zdjelice	7

LIJEČENJE RAK JAJNIKA

Bolesnice u I. stadiju bolesti, bez rezidualnog tumora nakon operacije, te dobro ili umjereno diferencirani tumori ne zahtijevaju daljnje liječenje nakon operacije i imaju 5-godišnje preživljenje >95%. Kod bolesnica u II. stadiju bolesti u kojih je izvršena totalna resekcija i u onih u I. stadiju bolesti, ali s lošim histološkim stupnjem, primjenom adjuvantne terapije (daje se samo cisplatina ili cisplatina plus paklitaksel) postiže se 5-godišnje preživljenje od 80%. U slučajevima kada je tumorska masa velika, treba pokušati izvršiti maksimalnu kiruršku citoredukciju. U žena čija rezidualna bolest nije makroskopski vidljiva, srednje preživljenje iznosi 39 mjeseci; u žena čiji je tumor ostao vidljiv, preživljenje je 17 mjeseci. Primjena kemoterapije prije operacije (neoadjuvantna) može povećati udio bolesnica s velikim tumorom koji je postao operabilan. Bolesnice sa uznapredovalim stadijem bolesti trebaju primiti paklitaksel (175 mg/m2 u 3-satnoj infuziji), a zatim karboplatinu u dozi za površinu ispod krivulje (engl. AUC) od 6 svaka 3 do 4 tjedna. Doza karboplatine izračunava se po Calvertovoj formuli: doza = ciljna AUC × (glomerularna filtracija + 25). Neki podaci podržavaju intraperitonealnu primjenu kemoterapije. Potpuni terapijski odgovor se postiže u oko 55% slučajeva, a srednje preživljenje iznosi 38 mjeseci.

RAK ENDOMETRIJA

INCIDENCIJA I EPIDEMIOLOGIJA

Najčešći ginekološki rak—godišnje se u SAD-u dijagnosticira 54.870 slučajeva, a 10.170 bolesnica umre. Bolest prvenstveno pogađa žene u postmenopauzi. Žene s rakom endometrija često su gojazne, imaju poremećen menstruacijski ciklus, neplodne su, menopauza nastupa kasno i imaju postmenopauzalno krvarenje. Rizik je umjereno povećan u žena koje su uzimale tamoksifen kako bi spriječile recidiv karcinoma dojke i u onih koje uzimaju estrogenu nadomjesnu terapiju. Učestalost je najveća u 6. i 7. desetljeću.

KLINIČKA SLIKA

Najčešći simptomi su nenormalni vaginalni iscjedak (90%), nenormalno krvarenje iz rodnice (80%) i leukoreja (10%).

PATOLOGIJA

Rak endometrija je u 75–80% slučajeva adenokarcinom. Preostali slučajevi su mucinozni karcinom, papilarni serozni karcinom, te sekretorni, trepetljikasti i varijacije karcinoma jasnih stanica. Prognoza ovisi o stadiju, histološkom stupnju i stupnju prodora u miometrij.

ODREĐIVANJE STADIJA

Potpuna abdominalna histerektomija i obostrana salpingo-ooforektomija predstavljaju postupak za određivanje stadija bolesti ali i terapiju izbora. Shemu za određivanje stadija bolesti i njen utjecaj na prognozu prikazuje Tbl 73-1. Oko 75% bolesnica je u I. stadiju, 13% je u II. stadiju, 9% u III. stadiju, a 3% u IV.

LIJEČENJE RAK EMDOMETRIJA

Kod žena s lošim histološkim stupnjem, dubokim prodorom u miometrij ili u slučajevima opsežne zahvaćenosti donjeg dijela uterusa ili cerviksa, provodi se intrakavitarna (brahiradioterapija) ili vanjska perkutana radioterapija. Ako je invazija u cerviks duboka, preoperativnim zračenjem može se poboljšati operabilnost tumora. Stadij III bolesti liječi se kirurški i radioterapijom. Bolest IV. stadija obično se liječi palijativno. Progestacijska sredstava kao hidroksiprogesteron ili megestrol i antiestrogen tamoksifen mogu dovesti do terapijskog odgovora u 20% bolesnica. Primjenom doksorubicina (60 mg/m2 IV 1. dan) i cisplatine (50 mg/m2 IV 1. dan) svaka 3 tjedna ukupno 8 ciklusa postiže se terapijski odgovor u 45% slučajeva.

RAK CERVIKSA

INCIDENCIJA I EPIDEMIOLOGIJA

U SAD-u svake godine dijagnosticira se oko 12.900 slučajeva invazivnog karcinoma cerviksa (vrata maternice), a 50.000 slučajeva karcinoma in situ otkrije se Papa-testom. Rak cerviksa ubije 4.100 žena godišnje, od kojih 85% nikada nije učinilo Papa-test. Glavni je uzrok smrti u nerazvijenim zemljama i češći je u nižim socioekonomskim skupinama, te u žena koje su postale rano seksualno aktivne, u promiskuitetnih žena i pušača. Glavni tipovi virusa povezani s karcinomom cerviksa su humani palpiloma virus (HPV) tip 16 i 18. Virus stanicu napada u G1 fazi staničnog ciklusa; njegov se protein E7 veže i inaktivira Rb protein, a E6 inducira razgradnju p53. Čimbenici rizika su: veliki broj seksualnih partnera (promiskuitet), rana dob prvog spolnog odnosa, pozitivna anamneza na spolne bolesti, infekcija HIV-om i teško pušenje.

PROBIR

Žene trebaju započeti s probirnim pretragama kada postanu seksualno aktivne ili čim navrše 20 godina. Nakon dva uzastopno negativna nalaza Papa-testa, test treba ponavljati svake 3 godine. Nenormalni (patološki) nalaz zahtijeva biopsiju cerviksa, obično pod kontrolom kolposkopa, a cerviks se oboji 3%-tnom octenom kiselinom, nakon čega se patološki promijenjena područja prikažu kao bijele krpice. Ako se dokaže karcinom in situ, učini se terapijska konizacija.

PREVENCIJA

Žene, muškarci i djeca u dobi od 9–26 godina trebaju dobiti cjepivo Gardasil kako bi spriječili infekciju s dva serotipa virusa (16 i 18) koji uzrokuju 70% slučajeva raka vrata maternice u SAD-u.

KLINIČKA SLIKA

Bolest se očituje nenormalnim krvarenjem ili krvarenjem nakon snošaja, ili menometroragijom ili krvarenjem između ciklusa. Isto tako, mogu se pojaviti vaginalni iscjedak, križobolja i simptomi sa strane mokraćnog sustava.

ODREĐIVANJE STADIJA

Stadij se određuje klinički, a sastoji se od cistoskopskog i proktoskopskog pregleda zdjelice pod anestezijom. RTG prsnog koša, IV urografija i CT abdomena vrše se u cilju otkrivanja presadnica. Sustav za određivanje stupnja bolesti i njegov utjecaj na prognozu prikazuje Tbl 73-1. U trenutku otkrivanja bolesti, 47% bolesnica je u I. stadiju, 28% je u II. stadiju, 21% je u III. stadiju, a 4% u IV. stadiju.

LIJEČENJE RAK CERVIKSA

Karcinoma in situ izlječiv je konizacijom. Bolest stadija I može se liječiti radikalnom histerektomijom ili radioterapijom. Bolest stadija II–IV obično se liječi zračenjem, često brahiterapijom i teleterapijom, ili kombiniranim načinom terapije. Evisceracija zdjelice (kirurško odstranjenje svih organa iz zdjelice) često se primjenjuje za kontrolu bolesti, posebno u slučaju centralno smještenog recidiva ili perzistentne bolesti. Žene s lokalno uznapredovalom (stadij IIB–IVA) bolešću obično istodobno primaju kemoterapiju i radioterapiju. Kemoterapija ima ulogu radiosenzibilizatora. Hidroksiureja, 5-fluorouracil (5-FU) i cisplatina pokazuju obećavajuće rezultate kad se primjene istodobno s radioterapijom. Cisplatina (75 mg/m2 kroz 4 sata IV 1. dan) i 5-FU (4 g u 96-satnoj infuziji) 1.–5. dana radioterapije, predstavljaju uobičajen terapijski protokol. Takva je terapija smanjila stopu recidiva za 30–50%. Uznapredovali stadij bolesti liječi se palijativno jednim citostatikom (cisplatina, irinotekan, ifosfamid). Bevacizumab može poboljšati antitumorske učinke kemoterapije.

Opširnije vidi u Seiden MV: Gynecologic Malignancies, Pogl. 117, str. 592, u HPIM-19.