STREPTOKOKNE I ENTEROKOKNE INFEKCIJE

MIKROBIOLOGIJA

Streptokoki i enterokoki su gram-pozitivni koki koji tvore lance kultivacijom u tekućim hranilištima.

• Kultivacijom streptokoka na krvnom agaru razlikujemo tri vrste hemolize:

– α-Hemoliza je djelomična hemoliza koja daje zelenkast izgled agaru. Ovaj oblik hemolize je karakterističan za S. pneumoniae i viridans streptokoke.

– β-Hemoliza je potpuna hemoliza oko kolonije i ovaj oblik hemolize je karakterističan za streptokoke Lancefield grupe A, B, C i G. Lancefieldova klasifikacija se zasniva na ugljikohidratnom antigenu stanične stijenke.

– γ-Hemoliza se opisuje kao odsustvo hemolitičke sposobnosti bakterije. Ovaj oblik je karakterističan za enterokoke, nonenterokoknu grupu D streptokoka i anaerobne streptokoke.

• Streptokoki i enterokoki koloniziraju respiratorni, GI i genitourinarni sustav kao dio normalne flore. Nekoliko navedenih vrsta su značajni uzročnici bolesti kod ljudi.

GRUPA A STREPTOKOKA (GAS)

Epidemiologija i patogeneza

GAS (S. pyogenes) uzrokuje gnojne infekcije i povezan je s postinfektivnim sindromima kao što su akutna reumatska groznica (ARG) i poststreptokokni glomerulonefritis (PSGN).

• Do 20% ljudi može imati asimptomatsku faringealnu kolonizaciju s GAS.

– Faringitis koji uzrokuje GAS jedna je od najčešćih bakterijskih infekcija u dječjoj dobi.

– GAS uzrokuje 20–40% svih slučajeva eksudativnog faringitisa kod djece >3 godine.

• Učestalost svih infekcija s GAS-om ~10 puta je viša u zemljama s nižim prihodima nego u zemljama s visokim prihodima. Širom svijeta infekcija GAS-om doprinosi ~500.000 smrtnih ishoda godišnje.
• Glavni površinski antigen (M protein) i polisaharidna kapsula građena od hijaluronske kiseline štite GAS od fagocitoze i uništenja.
• GAS proizvodi veliki broj ekstracelularnih produkata koji mogu doprinijeti lokalnoj i sistemskoj toksičnosti. Najvažniji su streptolizins S i O, streptokinaza, DNaza i pirogeni egzotoksini koji uzrokuju osip kod šarlaha i doprinose patogenezi sindroma toksičnog šoka (STŠ) i nekrotizirajućeg fascitisa.
• Najčešći put prijenosa su kapljice respiratornog sekreta, mada su opisani i drugi načini prijenosa infekcije.

Klinička slika

Faringitis Nakon inkubacijskog perioda od 1–4 dana bolesnici dobiju grlobolju, vrućicu, zimicu, malaksalost i GI manifestacije.

• Pregled otkriva eritematoznu sluznicu ždrijela, otok, gnojni eksudat na stražnjem dijelu ždrijela i tonzilarnim lukovima, te uvećane limfne čvorove na prednjoj strani vrata osjetljive na dodir.
• Virusni faringitis je vjerojatnija dijagnoza kad bolesnici imaju kašalj, rhinitis, promuklost, konjunktivitis ili lezije (ulkuse) po sluznici.
• Zlatnim standardom za postavljanje dijagnoze smatra se kultura obriska ždrijela.

– Lateks aglutinacija ili enzimski imunotest imaju visoku specifičnost (>95%) i mogu pomoći u postavljanju brze konačne dijagnoze.

– Budući da je osjetljivost testova promjenjiva u rasponu od 55–90%, svaki negativan rezultat brzog testa treba provjeriti kulturom obriska ždrijela.

LIJEČENJE GAS FARINGITISA

• Preporučenu terapiju vidi u Tbl. 87-1.

 

TABLICA 87-1 LIJEČENJE INFEKCIJA UZROKOVANIH STREPTOKOKOM GRUPE A
Infekcija	Liječenjea
Faringitis	Benzatin penicilin G (1.2 milijuna jed. IM) ili penicilin V (250 mg PO 3× dnevno ili 500 mg PO 2× dnevno) × 10 dana
	(Djeca <27 kg: Benzatin penicilin G [600.000 jedinica IM] ili penicilin V [250 mg PO 2× dnevno ili 3× dnevno] × 10 dana)
Impetigo	Isto kao faringitis
Erizipel/celulitis	Teški oblik: Penicilin G (1–2 milijuna jed. IV svaka 4h)
	Blagi do srednje teški oblik: prokain penicilin (1.2 milijuna jed. IM 2× dnevno)
Nekrotizirajući fascitis/miozitis	Kirurški debridement plus penicilin G (2–4 milijuna jed. IV svaka 4h) plus kindamicinb (600–900 mg IV svakih 8h)
Pneumonija/empijem	Penicilin G (2–4 milijuna jed. IV svaka 4h) plus drenaža empijema
Streptokokni sindrom toksičnog šoka	Penicilin G (2–4 milijuna jed. IV svaka 4h) plus klindamicinb (600–900 mg IV svakih 8h) plus IV imunoglobulinb (2 g/kg kao jedna doza)
aAlergija na penicilin: Prva generacija cefalosporina, npr. cefaleksin ili cefadroksil, mogu biti zamjena za penicilin u slučajevima penicilinske preosjetljivosti kada osnova alergije nije neposredna reakcija preosjetljivosti (anafilaksija ili urtikarija) ili neko drugo po život ugrožavajuće stanje (npr. teški osip i groznica). Alternativni lijekovi za peroralnu primjenu su eritromicin (10 mg/kg PO 4× dnevno, maksimalno 250 mg po dozi) i azitromicin (5-dana liječenje dozom od 12 mg/kg jednom dnevno, maksimalno 500 mg/dan). Vankomicin je alternativni lijek za parenteralnu primjenu. bDjelotvornost nije dokazana, ali je preporučilo nekoliko eksperata. Opširnije u tekstu.

– Primarni je cilj liječenja spriječiti gnojne komplikacije (npr. limfadenitis, apsces, sinusitis, bakterijemiju, pneumonju) i ARG; liječenje ne utječe značajno na trajanje simptoma te ne sprječava PSGN.

– Nakon provedene terapije rutinski se ne preporučuje ponovno uzimanje uzoraka za kultivaciju.

• Asimptomatsko faringealno kliconoštvo GAS obično se ne liječi. U situaciji kada je kliconoša mogući izvor infekcije za druge osobe (npr. zdravstveni djelatnici) daje se klindamicin (300 mg peroralno 3×/dan tijekom 10 dana) ili penicilin V (500 mg peroralno 4×/dan tijekom 10 dana) uz rifampicin (300 mg peroralno 2×/dan tijekom prva 4 dana).

Skarlatina (šarlah)Šarlah je naziv za infekciju GAS—obično faringitis—koja je udružena s karakterističnim osipom. Skarlatina je danas mnogo rjeđa nego u prošlosti.

• Osip se u pravilu pojavljuje u prva dva dana bolesti na gornjem dijelu trupa i širi se na udove, ali ne na dlanove i tabane. Koža je na dodir hrapava poput brusnog papira.
• Ostali karakteristični nalazi uključuju cirkumoralno bljedilo, malinasti jezik (uvećane papile na obloženom jeziku) i Pastiajev znak koji označava naglašen osip u kožnim naborima.
• Osip je prisutan 6–9 dana uz ljuštenje na dlanovima i tabanima.

Infekcije kože i mekog tkivaOpširnije o kliničkoj slici i liječenju vidi u Pogl. 84.

• Impetigo: površinska infekcija kože. Bolest se najčešće viđa kod male djece u toplijim mjesecima ili podnebljima, te u lošijim higijenskim uvjetima života.

– Crvene papularne lezije prelaze u pustule a zatim u pravilu u izbočene kraste, najčešće na području lica, oko nosa, usta i u području noge. Bolesnici su redovito afebrilni.

– GAS impetigo je povezan s PSGN ali ne i sa ARG.

– Za liječenje vidi Tbl. 87-1. Budući da u sve većoj incidenciji impetiga svoje mjeso ima Staphylococcus aureus, empirijska terapija treba obuhvatiti GAS i S. aureus.

• Lijek izbora je dikloksacilin ili cefaleksin (250 mg peroralno 4× dnevno kroz 10 dana).
• Lokalna primjena mupirocina u obliku masti također je djelotvorna.

• Celulitis: GAS celulitis se razvija na anatomskim mjestima gdje je prekinuta normalna limfna drenaža (npr. na mjestu kirurškog zahvata ili na mjestu ranijeg celulitisa). Mikroorganizmi mogu prodrijeti na mjesta udaljena od područja celulitisa gdje je oštećen integritet kože.

– GAS može uzrokovati brzo rastuće infekcije postoperativnih rana s malom količinom eksudata.

– Erizipel je oblik celulitisa koji karakterizira bol, vrućica, nagli početak svijetlocrvenog otoka koji je oštro ograničen od zdrave kože.

• Obično je zahvaćeno jagodično područje lica ili donji udovi i u pravilu je uzročnik β-hemolitički streptokok, najčešće GAS.
• Koža može imati izgled kore od naranče (peu d’orange), dok mjehurići i bule mogu nastati nakon 2 ili 3 dana.

– Za liječenje erizipela ili celulitisa čiji je uzročnik GAS, vidi Tbl. 87-1; empirijska terapija mora biti usmjerena prema GAS i S. aureus.

• Nekrotizirajući fascitis: Vidi Pogl. 84. GAS uzrokuje ~60% slučajeva nekrotizirajućeg fascitisa. Liječenje vidi u Tbl. 87-1.

Pneumonija i empijemGAS može rijetko uzrokovati pneumoniju kod prethodno zdravih osoba.

• Bolesnici imaju pleuralnu bol, vrućicu, zimicu i zaduhu. Oko 50% bolesnika ima popratni pleuralni izljev koji je, za razliku od sterilnog izljeva kod pneumokokne pneumonije, gotovo uvijek inficiran. Potrebno brzo izvršiti drenažu takvog izljeva, da se izbjegne organizacija izljeva i stvaranje “džepova”.
• Liječenje vidi u Tbl. 87-1.

Bakterijemija U većini slučajeva GAS bakterijemije žarište infekcije se lako otkrije. Bakterijemija se ponekad javlja s celulitisom ili pneumonijom, a često i s nekrotizirajućim fascitisom.

• Ako žarište infekcije nije jasno vidljivo, treba uzeti u obzir endokarditis, skriveni apsces ili osteomijelitis.

Sindrom toksičnog šoka (STŠ)Za razliku od STŠ koji uzrokuje S. aureus, bolesnici sa streptokoknim STŠ u pravilu nemaju osip, imaju bakterijemiju i popratnu infekciju mekih tkiva (celulitis, nekrotizirajući fascitis ili miozitis).

• Tablica 87-2obuhvaća prijedlog kliničkih nalaza koji definiraju streptokokni STŠ.

   

  TABLICA 87-2 KLINIČKI NALAZI ZA DIJAGNOSTICIRANJE STREPTOKOKNOG SINDROMA TOKSIČNOG ŠOKAa

  I. Izolacija streptokoka grupe A (Streptococcus pyogenes) A. Iz primarno sterilnog mjesta B. Iz primarno nesterilnog mjesta II. Klinički znakovi koji ukazuju na težinu bolesti A. Hipotenzija i B. barem 2 ili više od 2 navedena znaka 1. Poremećaj funkcije bubrega 2. Koagulopatija 3. Oštećenje funkcije jetre 4. Respiratorni distres sindrom kod odraslih 5. Generalizirani eritematozni makularni osip koji može deskvamirati 6. Nekroza mekog tkiva, uključujući nekrotizirajući fascitis, miozitis ili gangrenu

  a Ako bolesnik ispunjava kriterije IA, IIA i IIB označava se kao definitivan slučaj. Ako bolesnik ispunjava kriterije IB, IIA i IIB označava se kao vjerojatan slučaj, u slučaju kada nema druge etiologije. Izvor: Modificirano prema Radnoj grupi za teške streptokokne infekcije: JAMA 269:390, 1993.

• Mortalitet od streptokoknog STŠ je ≥30%, a većinom je smrt posljedica šoka i respiratorne insuficijencije.
• Liječenje vidi u Tbl. 87-1.

Prevencija

Iako osobe u zajedničkom domaćinstvu u kontaktu s bolesnikom koji boluje od invazivne GAS infekcije imaju povećani rizik od infekcije, stopa oboljevanja je niska, te se antibiotska profilaksa rutinski ne preporučuje.

STREPTOKOKI GRUPE C I G

• Streptokoki grupe C i G uzrokuju infekcije slične infekcijama koje uzrokuje GAS, uključujući celulitis, bakterijemiju (naročito kod starijih ili kroničnih bolesnika), pneumoniju i infekcije mekih tkiva.
• Sojevi koji na krvnom agaru stvaraju male kolonije (<0.5 mm) najčešće pripadaju S. milleri grupi (S. intermedius, S. anginosus); veće kolonije pripadaju grupama C i G streptokoka, te su sada izdvojene kao pojedinačne vrste (S. dysgalactiae subsp. equisimilis).
• Liječenje je isto kao i za sindrome koje uzrokuje GAS.

– Premda se nije pokazalo boljim, neki stručnjaci preporučuju dodatak gentamicina (1 mg/kg IV svakih 8h) u slučaju endokarditisa ili septičnog artritisa koji je uzrokovan grupom C ili G streptokoka zbog slabog kliničkog odgovora na sam penicilin.

– Infekcije zglobova mogu zahtijevati ponavljane aspiracije ili otvorenu drenažu do izlječenja.

GRUPA B STREPTOKOKA (GBS)

• GBS je glavni uzročnik meningitisa i sepse u novorođenčadi i čest uzročnik peripartalne groznice u žena.

– Oko polovice novorođenčadi koja su rođena prirodnim putem kolonizira se prilikom poroda ako je majka kolonizirana sa GBS (5–40% žena), ali samo 1–2% razvije infekciju.

– Ako je trudnica kolonizirana, rizik neonatalne GBS infekcije je veći ako je riječ o prijevremenom porodu, ako majka ima ranu rupturu vodenjaka (>24 h prije poroda), ako porod dugo traje, prisutna je vrućica ili korioamnionitis.

• Rasprostranjena metoda prenatalnog skrininga za GBS smanjila je incidenciju neonatalne infekcije na 0.6 slučajeva na 1000 novorođene djece, tako da su invazivne GBS infekcije sada češće kod odraslih nego kod novorođenčadi.

Neonatalne infekcije

• Rani-početak infekcije javlja se unutar prvog tjedna života (srednja dob 20 h). Infekcija je posljedica prolaska kroz kolonizirani majčin genitalni sustav za vrijeme porođaja.

– Novorođenčad u pravilu ima respiratorni distres, letargiju i hipotenziju.

– Bakterijemija je prisutna u ~100% slučajeva, pneumonija u trećine do polovice slučajeva i meningitis u jedne trećine slučajeva.

• Kasni-početak infekcije razvija se u dobi između 1 tjedna i 3 mjeseca života (srednja dob 3–4 tjedna). Mikroorganizam se prenosi tijekom poroda ili tijekom kasnijeg kontakta s izvorom infekcije.

– Meningitis je najčešća manifestacija.

– Dojenče je apatično, febrilno, razdražljivo, slabo napreduje i uzima hranu, te može imati konvulzije.

LIJEČENJE GBS INFEKCIJA U NOVOROĐENČADI

• Penicilin je lijek izbora za sve infekcije koje uzrokuje GBS.

– U slučaju bakterijske sepse, empirijska terapija uključuje ampicilin i gentamicin do nalaza mikrobiološke kultivacije.

– Mnogi liječnici nastavljaju s davanjem gentamicina do kliničkog poboljšanja novorođenčeta.

• Prevencija:Otkrivanje visoko-rizičnih trudnica i profilaktična primjena ampicilina ili penicilina tijekom poroda smanjuje rizik neonatalne infekcije.
• Preporučuje se probir na anogenitalnu kolonizaciju sa GBS u 35–37 tjednu trudnoće.
• Trudnice koje su u prethodnoj trudnoći dobile dijete s GBS bolešću, koje u anamnezi imaju GBS bakteriuriju tijekom trudnoće, ili koje ne znaju ili nisu napravile probir ali imaju gore navedene rizične faktore trebaju primiti intrapartalnu profilaksu (obično 5 milijuna jed. penicilina G a zatim 2.5 milijuna jed. svaka 4h do poroda).

– Cefazolin se može dati bolesnicama s alergijom na penicilin koje imaju mali rizik za nastanak anafilaksije.

– Ako trudnica ima rizik za anafilaksiju, a za izolat GBS su dostupni reultati testiranja osjetljivosti, klindamicin je lijek izbora. U slučaju rezistencije na klindamicin, indicirana je primjena vankomicina.

Infekcije u odraslih

Većina infekcija u odraslih povezana je s trudnoćom i porodom. Druge vrste infekcija uzrokovane GBS prisutne su kod starijih osoba, naročito bolesnika koji u podlozi imaju neku drugu bolest kao diabetes melitus ili malignu bolest.

• Najčešće infekcije zahvaćaju meka tkiva i uzrokuju celulitis, uroinfekcije, pneumonije, endokarditis i septični arthritis.
• U liječenju preporučuje se penicilin (12 milijuna jed/dan za lokalizirane infekcije i 18–24 milijuna jed/dan za endokarditis ili meningitis, u podijeljenim dozama). Vankomicin je dopuštena alternativa za bolesnike preosjetljive na penicilin
• Relaps ili rekurentna invazivna infekcija javljaju se u ~ 4% slučajeva.

NE-ENTEROKOKNA GRUPA D STREPTOKOKA

Ne-enterokoknu grupu D streptokoka koji su povezani s infekcijama kod ljudi čine S. gallolyticus i S. infantarius (ranije klasificirani zajedno kao S. bovis), od kojih svaki ima dvije podvrste.

• Ovi mikroorganizmi su povezani s GI malignitetima i drugim crijevnim lezijama, te su prisutni u ≥60% bolesnika s endokarditisom koji uzrokuje streptokokna D skupina.
• Za razliku od enterokoknog endokarditisa, grupa D streptokoka koja uzrokuje endokarditis može se liječiti samo penicilinom.

VIRIDANS STREPTOKOKI

• Mnogi viridans streptokoki dio su normalne flore usne šupline, te su prisutni u uskom kontaktu sa zubima i gingivom. Neznatna trauma koja je poslijedica čiščenja svilenim koncem ili četkanje zubi može prouzročiti prolaznu bakterijemiju.
• Viridans streptokoki imaju naročitu sklonost da uzrokuju endokarditis. Često su dio miješane flore kod infekcija sinusa, te moždanih i jetrenih apscesa.
• Bakterijemija je česta u neutropeničnih bolesnika koji mogu razviti sindrom sepse s visokom vrućicom i šokom. U čimbenike rizika kod ovih bolesnika ubrajamo kemoterapiju s visoki dozama citozin arabinozida, prethodno liječenje trimetoprim-sulfametoksazolom (TMP-SMX) ili fluorokinolonom, mukozitis, ili liječenje antacidima ili antagonistima histamina.
• S. milleri grupa (u koju spadaju S. intermedius, S. anginosus, i S. constellatus) razlikuje se od drugih viridans streptokoka po vrstama hemolize (npr. mogu biti α-, β- ili γ-hemolitični) i kliničkim sindromima. Ova skupina mikroorganizama obično uzrokuje gnojne infekcije, posebno apscese mozga i unutarnjih organa, kao i infekcije u usnoj šupljini i dišnom sustavu poput peritonzilarnog apscesa, empijema i plućnog apscesa.
• Neutropenični bolesnici bi trebali primati vankomicin do konačnih rezultata testiranja osjetljivosti izolata. Svi ostali bolesnici mogu se liječiti penicilinom.

ABIOTROPHIA I GRANULICATELLA VRSTE (NUTRITIVNA VARIJANTA STREPTOKOKA)

• Mikroorganizmi ranije poznati kao prehrambeno zahtjevni streptokoki sada su klasificirani kao Abiotrophia defectiva i tri vrste unutar roda Granulicatella. Ovi zahtjevni mikroorganizmi za svoj rast traže obogaćene hranjive podloge (npr. s vitaminom B₆).
• Povezani su s učestalijim neuspjehom liječenja i recidivima u slučajevima endokarditisa u odnosu na etiologiju viridans streptokokima. Za liječenje se preporučuje penicilin uz dodatak gentamicina (1 mg/kg svakih 8h).

ENTEROKOKI

Mikrobiologija

Enterokoki su gram-pozitivni koki koji se mogu vidjeti kao pojedinačni oblici, kao diplokoki i kraći lanci.

• Enterokoki dijele mnoge morfološke i fenotipske karakteristike sa streptokokima, unutar kojih su ranije i klasificirani.
• Enterokoki u pravilu ne stvaraju hemolizu pri kultivaciji na krvnom agaru.
• Enterokoki su intrinzično otporni na veliki broj često korištenih antibiotika. E. faecium je najotpornija vrsta, te je >80% izolata u SAD-u rezistentno na vankomicin (VRE) i >90% rezistentno na ampicilin. Druga vrsta pokazuje manji postotak rezistencije, te je samo ~7% E. faecalis rezistentno na vankomicin i ~4% na ampicilin.

Epidemiologija

Iako je 18 različitih vrsta enterokoka izolirano kao uzročnika infekcija kod ljudi, E. faecalis i E. faecium uzrokuju veliku većinu enterokoknih infekcija.

• Enterokoki su drugi unutar skupine najčešćih uzročnika hospitalnih infekcija (nakon stafilokoka), s približno podjednakim brojem infekcija koje uzrokuju E. faecalis i E. faecium.
• Kolonizacija s VRE (za razliku od izolata enterokoka osjetljivih na antibiotike) predispozicija je za enterokoknu infekciju. Rizični faktori za kolonizaciju VRE povezuju se s dugotrajnom hospitalizacijom, dugotrajnom primjenom antibiotika, hospitalizacijom u ustanovama za produženu njegu, boravkom na kirurškim odjelima i/ili jedinicama intenzivnog liječenja, transplantacijom organa, oštećenjem bubrega, visokim APACHE skorom i fizičkim kontaktom s bolesnikom koji je koloniziran s VRE.

Klinička slika

Enterokoki uzrokuju uroinfekcije, naročito kod bolesnika koji su bili podvrgnuti invazivnim zahvatima urotrakta, imaju kronični prostatitis, bakterijemiju kao poslijedicu postavljanja intravaskularnog katetera, bakterijski endokarditis prirodnih i umjetnih srčanih zalistaka (obično subakutni). Rizik postoji i kod bolesnika s meningitisom kao posljedicom neurokirurškog zahvata, infekcijama mekih tkiva, neonatalnim infekcijama i infekcijama rane. Ovaj mikroorganizam može biti uzročnik i miješanih intraabdominalnih infekcija.

LIJEČENJE ENTEROKOKNE INFEKCIJE

• Teške infekcije uzrokovane enterokokom potrebno je liječiti kombiniranom terapijom koja uključuje β-laktam plus gentamicin ili streptomicin, zbog slabog terapijskog odgovora prilikom primjene β-laktamske monoterapije. Rezistencija visokog stupnja na aminoglikozide (npr. minimalne inhibitorne koncentracije >500 i >2000 μg/ml za gentamicin i streptomicin) ne dozvoljava sinergističan učinak na mikroorganizam koji se očekuje u kombinaciji antibiotika koji djeluje na staničnu stijenku uz dodatak aminoglikozida. Ovakav fenotip rezistencije treba prepoznati u izolatima koji uzrokuju po život teške infekcije.

• Sve je više dokaza da kombinacija ampicilin plus ceftriakson ima jednaku učinkovitost kao i ampicilin plus gentamicin u liječenju endokarditisa uzrokovanog s E. faecalis uz manji rizik toksičnosti.

• Za izolate E. faecium rezistentne na ampicilin u liječenju se mogu primijeniti:

– Daptomicin, quinpristin/dalfopristin, ili linezolid plus drugi djelotvorni antimikrobni lijekovi (doksiciklin s rifampicinom, tigeciklin ili fluorokinolon).

– Ako se koristi daptomicin i ako nije primijećena rezistencija visokog stupnja, treba dodati aminoglikozid u liječenje.

• U slučaju rezistencije visokog stupnja na aminoglikozide, treba izabrati kombinaciju dva druga djelotvorna antimikrobna lijeka.

KORINEBAKTERIJSKE I SRODNE INFEKCIJE

DIFTERIJA

Mikrobiologija

Corynebacterium diphtheriae, uzročnik je difterije, nazofaringealne i kožne infekcije koju uzrokuju gram-pozitivni, na krajevima zadebljali nekapsulirani, nepokretni i nesporulirajući bacili.

• Bakterije u kulturi često stvaraju nakupine usporednih redova (palisade) i opisuju se kao kinesko pismo.
• Neki sojevi proizvode difterijski toksin, koji može izazvati miokarditis, polineuropatiju i druga sistemska toksična djelovanja. Nastanak toksina povezan je s formiranjem pseudomembrana u ždrijelu tijekom infekcije dišnog sustava.

Epidemiologija i patogeneza

Kao rezultat rutinske primjene cjepiva u Sjedinjenim Državama dijagnosticira se manje od pet slučajeva difterije godišnje.

• Zemlje s niskim prihodima u Africi i Aziji i dalje imaju značajan broj infekcija; na globalnoj razini, bilo je ~ 7000 slučajeva difterije u 2008. i ~ 5000 smrtnih slučajeva povezanih s difterijom u 2004.
• C. diphtheriae se prenosi bliskim kontaktom putem aerosola.
• Toksin difterije—najvažniji faktor virulencije—ireverzibilno inhibira sintezu proteina i uzrokuje smrt stanice.

Klinička slika

• Respiratorna difterija: Inkubacijski period za bolest gornjeg dišnog sustava uzrokovanu s C. diphtheriae u pravilu traje 2 do 5 dana a zatim se postupno javljaju grlobolja, subfebrilitet te tonzilarne, faringealne i nazalne pseudomembrane.

– Za razliku od faringitisa uzrokovanog GAS, pseudomembrane kod difterije čvrsto prianjaju na okolne strukture i ljuštenje membrane obično uzrokuje krvarenje.

– Može nastati veliko oticanje tonzila i vrata sa submandibularnim i paratrahealnim edemom. Ovaj oblik bolesti karakterizira smrdljiv zadah, hrapav glas i otežano stridorno disanje.

– Opstrukcija respiratornog sustava zbog oticanja i ljuštenja pseudomembrana može završiti smrtnim ishodom.

– Neurološke komplikacije mogu nastati tijekom prva 2 tjedna bolesti, počinju s disfagijom i nazalnom disartrijom te progrediraju i zahvačaju moždane živce (npr. slabost jezika, ukočenost lica, zamagljen vid zbog ciliarne paralize).

• Nekoliko tjedana kasnije može se javiti generalizirana senzomotorna polineuropatija s naglašenom autonomnom disfunkcijom (uključujući hipotenziju).
• Bolesnici koji prežive akutnu fazu oporave se u potpunosti.

• Kutana difteria: Za ovu varijabilnu dermatozu općenito su karakteristične ulceracije s nekrotičnim naslagama ili stvaranje pseudomembrana. Bolesnici u pravilu zahtjevaju medicinsku skrb zbog necijeljenja ili širenja ulcerozne promjene; rijetko je promjer lezija >5 cm.

Dijagnoza

Konačna dijagnoza se zasniva na kompatibilnim kliničkim nalazima i izolaciji C. diphtheriae ili toksigenog C. ulcerans (iz patohistološkog uzorka) u lokalnim lezijama.

• Laboratorij treba upozoriti da se radi o mogućoj difteriji i moraju se koristiti odgovarajuće selektivne podloge.
• U Sjedinjenim Državama respiratorna difterija je bolest koja se mora prijaviti; kožna difterija nije.

LIJEČENJE DIFTERIJA

• Difterijski antitoksin je najvažnija komponenta liječenja i treba ga dati što je ranije moguće. U slučaju potrebe za antitoksinom, kontaktirati Centar za hitna stanja pri Centru za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) (770-488-7100). Za više informacija vidi http://www.cdc.gov/diphtheria/dat.html.

• Antibiotsko liječenje traje 14 dana da bi se spriječio prenos na kontakte. Preporučene opcije liječenja su (1.) prokain penicilin G (600.000 jed. IM svakih 12h za odrasle; 12.500–25.000 j/kg IM svakih 12h za djecu) do stanja kada pacijent može nastaviti s peroralnom terapijom penicilinom V (125–250 mg 4× dnevno); ili (2.) eritromicin (za odrasle 500 mg IV svakih 6h; za djecu 40–50 mg/kg dnevno IV u 2–4 podijeljene doze) do stanja kada pacijent može nastaviti s peroralnom terapijom eritromicinom (500 mg 4× dnevno).

– Rifampicin i klindamicin su opcije za bolesnike koje ne možemo liječiti penicilinom ili eritromicinom.

– Kultivaciju uzročnika je potrebno napraviti 1 i 14 dana nakon završetka antibiotske terapije da bi se dokazalo iskorjenjivanje uzročnika. Ako uzročnik nije iskorjenjen nakon 2 tjedna liječenja, savjetuje se dodatno liječenje još 10 dana nakon čega je potrebna ponovna kultivacija uzročnika.

• Treba primjeniti mjere zaštite u kontaktu s respiratornim sekretom i pratiti bolesnikovu respiratornu i srčanu funkciju..

Prognoza

Čimbenici rizika za smrtni ishod uključuju dugi interval između pojave lokalne bolesti i primjene antitoksina; difterija s velikim edemom vrata; miokarditis s ventrikularnom tahikardijom; fibrilacija atrija; potpuni blok srca; dob od >60 godina ili <6 mjeseci; alkoholizam; opsežne pseudomembranske nakupine i zahvaćanje laringsa, traheje i bronha.

Prevencija

• DTaP (difterijski i tetanusni toksoid i adsorbirano acelularno cjepivo protiv pertusisa) se preporučuje za primarnu imunizaciju djece do 7 godina starosti. Tdap (tetanusni toksoid, reducirani difterijski toksoid i acelularni pertusis) se preporučuju za rutinsko docjepljivanje za djecu 11–12 godina starosti i kao cjepivo kojim se može nadoknaditi ranije propušten termini iz “Kalendara cjepljenja” za cijepljenje djece u dobi 7–10 i 13–18 godina.
• Td (tetanusni i difterijski toksoid) se preporučuje za rutinsko docjepljivanje odraslih svakih 10 godina ili za rane kod kojih je moguća infekcija tetanusom. Kada je proteklo >10 godina od posljednje doze Td, odrasli od 19–64 godine trebali bi primiti jednu dozu Tdap.
• Osobama u bliskom kontaku s oboljelima od respiratorne difterije treba uzeti obriske ždrijela na kultivaciju C. diphtheriae, dati profilaksu tijekom 7 do 10 dana peroralno eritromicin ili jednu dozu benzatin penicilina (1.2 milijuna jed. za osobe ≥6 godina; 600.000 jed. za djecu <6 godina), te ako nema podataka ili nisu cijepljeni, treba primjeniti cjepivo.

DRUGE KORINEBAKTERIJE I SRODNI MIKROORGANIZMI

Nedifterijske Corynebacterium vrste i srodni mikroorganizmi često su sastavni dio normalne ljudske flore. Iako se u pravilu smatraju kontaminacijom, ove bakterije mogu izazvati invazivnu bolest u imunokompromitirane osobe.

• C. ulcerans infekcija je zoonoza koja uzrokuje bolest sličnu difteriji i zahtijeva sličan tretman.
• C. jeikeium kolonizira bolesnike s rakom ili teškim imunodeficijencijama i može uzrokovati ozbiljnu sepsu, endokarditis, infekcije povezane s medicinskom aparaturom/pomagalima, upalu pluća i infekcije mekog tkiva. Liječenje se sastoji od uklanjanja izvora infekcije i primjene vankomicina.
• C. urealyticum uzrokuje sepsu i bolničke uroinfekcije, uključujući cistitis koji nastaje zbog alkalnih uvjeta (kronična upalna infekcija mokraćnog mjehura povezana s taloženjem amonijevog magnezijevog fosfata na površini i zidovima ulceracijskih lezija u mokraćnom mjehuru). Vankomicin je djelotvorno terapijsko sredstvo.
• Rhodococcus vrste se pojavljuju kao sferični do izduženi, zakrivljeni, gram-pozitivni štapići koji su često acidorezistentni. Najčešće se klinički manifestira kao pneumonija gornjeg režnja s nodularnom kavitacijom (slično tuberkulozi i nokardiozi) kod imunokompromitiranog domaćina i često se javlja u sklopu infekcije HIV-om. Vankomicin je lijek izbora, ali se koriste i makrolidi, klindamicin, rifampicin i TMP-SMX u liječenju ovih infekcija.
• Arcanobacterium haemolyticummože izazvati faringitis i kronične infekcije ulkusa na koži, često zajedno s osipom sličnim onom kod šarlaha (skarlatiformni osip), koji podsjeća na osip izazvan GAS-om. Mikroorganizam je osjetljiv na β-laktamske antibiotike, makrolide, fluorokinolone, klindamicin, vankomicin i doksiciklin. Opisana je i rezistencija na penicilin.

  Opširnije vidi u Wessels MR: Streptokokne Infekcije, Pogl. 173, p. 963; Arias CA, Murray BE: Enterokokne Infekcije, Pogl. 174, str. 971; Bishai WR, Murphy JR: Difterija i druge korinebakterijske infekcije, Pogl. 175, str. 977, u HPIM-19.