LYMESKA BORELIOZA

Mikrobiologija i epidemiologija

Borrelia burgdorferi, uzročnik Lymeske bolesti je zahtijevna mikroaerofilna spiroheta. Infekciju u ljudi uzrokuju ponajprije tri patogene vrste: B. burgdorferi sensu stricto (za koju će se koristiti dalje samo naziv Borrelia burgdorferi), B. garinii i B. afzelii.

• B. burgdorferi je jedini uzročnik Lymeske borelioze u SAD-u; sve tri vrste nalaze se u Europi, dok posljednje dvije nalazimo u Aziji.
• Lymeska bolest je najčešća bolest koja se prenosi vektorima u SAD-u; godišnje se biježi ~300.000 slučajeva.

– Prenose je Ixodes krpelji.

– I. scapularis, koji također prenosi babeziozu i anaplazmozu se nalazi u sjeveroistočnim i srednjezapadnim dijelovima SAD-a; I. pacificus se nalazi u zapadnim dijelovima SAD-a.

• Američki bjelonogi miš je najčešći domaćin larvi i nimfi I. scapularis. Odraslim je krpeljima domaćin češće bjelorepi jelen.
• Nimfe krpelja prenose bolest čovjeku tijekom ranih ljetnih mjeseci nakon hranjenja od najmanje 24 sata i više.

Klinička slika

Lymeska bolest najčešće započinje s erythema migrans (EM; stadij 1, lokalizirana infekcija) prije diseminacije (stadij 2) ili uzrokovanja perzistirajuće infekcije (stadij 3).

• Stadij 1 (lokalizirana infekcija): Nakon inkubacije od 3–32 dana, na mjestu uboda krpelja (obično na bedru, preporni ili aksili) u 80% bolesnika razvije se erythema migrans (EM).

– Klasično se manifestira u vidu crvene makule koja se polako povećava da bi nastala prstenasta promjena s jarko crvenim rubom i blijedim središtem. Unutar vanjskog prstena moguća je pojava središnjeg eritema, induracije, nekroze ili vezikularnih promjena, kao i brojnih crvenih prstenova.

– Većina bolesnika ne sjeća se ugriza krpelja.

• Stadij 2 (diseminirana infekcija): Budući da dio bolesnika ne primjeti EM, dio bolesnika javlja se liječniku danima ili tjednima nakon infekcije sa sekundarnim prstenastim promjenama, nespecifičnim sistemnim znakovima i simptomima, neurološkim ispadima ili srčanim simptomima zbog hematogenog rasapa.

– Nespecifični znakovi i simptomi uključuju glavobolju, blagu ukočenost vrata, vrućicu, tresavice, migratornu mišićno-koštanu bol, artralgije, malaksalost i umor. Za nekoliko tjedana, čak i u neliječenih bolesnika, ovi se simptomi povlače.

– Neurološki ispadi javljaju se u ~15% bolesnika i mogu uključivati: meningitis; encefalitis; neuritis moždanih živaca, uključujući i obostranu paralizu n. facijalisa; motoričku ili osjetilnu radikuloneuropatiju; mononeuritis multiplex; ataksiju i mijelitis. Limfocitna pleocitoza (oko 100 stanica/μl) nalazi se u likvoru, često s povišenim proteinima i normalnom ili blago sniženom koncentracijom glukoze.

– Zahvaćanje srca zbiva se u oko 8% bolesnika. Najčešći je atrioventrikulski (AV) blok različitog stupnja, ali je moguć i akutni mioperikarditis. Zahvaćenost srca traje obično nekoliko tjedana, ali u neliječenih bolesnika može recidivirati.

• Stadij 3 (perzistirajuća infekcija): Lymeski artritis se u SAD-u razvija u oko 60% neliječenih bolesnika, a obično se iskazuje kao intermitentni napadi oligoartikularnog artritisa velikih zglobova (osobito koljena) koji traju tjednima do mjesecima.

– Zglobna tekućina sadrži od 500 do 110.000 stanica/μl; većina stanica su neutrofili.

– Artritis može perzistirati iako dolazi do eradikacije spiroheta, vjerojatno zbog infekcijom potaknute autoimune reakcije ili zaostalih spirohetnih antigena.

– Kronične neurološke promjene (npr. diskretna encefalopatija s oslabljenim pamćenjem, utjecajem na raspoloženje i spavanje; periferna neuropatija) su rijetke. U Europi, teški oblik encefalomijelitisa vidi se u infekcijama uzrkovanim B. garinii.

– Kronični atrofični akrodermatitis (acrodermatitis chronica atrophicans), kasna kožna manifestacija, viđa se u Europi i Aziji, a povezan je s infekcijom uzrokovanom B. afzelii.

• Post-Lymeski sindrom: mjesecima ili godinama poslije, oko 10% bolesnika ima subjektivno bolove, neurokognitivne simptome ili simptome umora—sindrom koji se teško razlikuje od sindroma kroničnog umora ili fibromijalgije. Nema dokaza da su ovi simptomi uzrokovani aktivnom infekcijom.

Dijagnoza

Dijagnoza se najčešće postavlja serološkim testiranjem, u kombinaciji s odgovarajućom kliničkom slikom.

• Samo 20–30% bolesnika ima pozitivan serološki rezultat u serumu akutne faze, dok ih 70–80% ima pozitivan rezultat u rekonvalescentnom serumu 2–4 tjedna kasnije. Za napomenuti je da serološki testovi ne razlikuju aktivnu i prošlu bolest, budući da i IgM i IgG ostaju godinama nakon liječenja.

– Serološka analiza koja se radi tzv. “pristupom u dva koraka” (ELISA probir te western blot potvrda za slučajeve s pozitivnim ili graničnim rezultatima) preporuča se samo za bolesnike koji imaju barem jedan prethodni test koji ukazuje na Lymesku bolest.

– IgM i IgG testiranje treba uraditi unutar prva dva mjeseca bolesti, nakon čega je dovoljno testirati samo IgG.

– Po kriterijima CDC-a IgM western blot mora imati najmanje 2 ili 3 definirane linije, dok IgG mora pokazivati najmanje 5 od 10 linija da bi se proglasili pozitivnima.

• PCR je najkorisniji za zglobnu tekućinu, donekle za likvor, a od male je ili nikakve koristi za ispitivanje plazme ili mokraće.
• Iako je kultivacija bakterije moguća, namijenjena je poglavito istraživačkim laboratorijima.

LIJEČENJE LYMESKA BORELIOZA

• Doksiciklin (100 mg 2x/dan) je lijek izbora za muškarce i žene koje nisu trudne, a imaju lokaliziranu ili diseminiranu infekciju. Lijek je učinkovit i za anaplazmozu (Pogl. 96).

– Amoksicilin (500 mg 3×/dan), cefuroksim (500 mg 2×/dan), eritromicin (250 mg 4×/dan) i noviji makrolidi, navedenim redoslijedom, su lijekovi drugog izbora.

– Osim u slučajevima neurološke bolesti i AV bloka trećeg stupnja, lijek se može uzeti na usta.

– 14-dnevno liječenje kod lokalizirane infekcije ili 21-dnevno liječenje kod diseminirane infekcije obično je dovoljno.

– Oko 15% bolesnika dobije reakciju sličnu Jarisch-Herxheimerovoj unutar prva 24 sata liječenja.

• Bolesnicima s objektivnim neurološkim poremećajima (moguće s izuzetkom pareze facijalisa) treba dati ceftriakson IV tijekom 14–28 dana. Druga mogućnost je cefotaksim ili penicilin.

• Bolesnici s AV blokom visokog stupnja (PR interval >0,3 s) trebaju primiti antibiotik IV makar u dijelu liječenja; preporuča se srčani monitoring.

• Bolesnici s Lymeskim artritisom moraju se liječiti 30 dana s peroralnim doksiciklinom ili amoksicilinom.

– Ako bolesnici ne odgovore na peroralni antibiotik, treba dati IV ceftriakson 28 dana.

– Ako upala zgloba perzistira mjesecima nakon i peroralnog i IV lijeka, uspješnima su se pokazali protuupalni lijekovi, antireumatici ili sinovektomija.

• Nema dokaza od koristi dodatne antibiotske terapije za bolesnike kojima je postavljena dijagnoza kronične Lymeske bolesti.

Profilaksa

Rizik infekcije s B. burgdorferi nakon uočenog ugriza krpelja tako je nizak da nema opravdanja za rutinsku profilaksu. Ipak, ako se nađe pričvršćena, nabubrena nimfa I. scapularis ili ako će praćenje bolesnika biti otežano, jedna doza doksiciklina od 200 mg, primijenjena unutar 72 sata od ugriza krpelja, učinkovito sprječava bolest.

Prognoza

Rano liječenje dovodi do izvrsne prognoze. Većina bolesnika se oporavlja s minimalnim ili bez ostatnih oštećenja.

ENDEMSKE TREPONEMATOZE

Mikrobiologija i epidemiologija

Endemske treponematoze—frambezija (Treponema pallidum subspecies pertenue), endemski sifilis (Treponema pallidum subspecies endemicum) i pinta (T. carateum)—su nevenerične kronične bolesti koje se stječu tijekom djetinjstva, a uzrokovane su bakterijama srodnima uzročniku sifilisa, Treponema pallidum.

• Bolest se prenosi izravnim kontaktom.
• Po podacima SZO (1995) bilježi se oko 460.000 novih slučajeva godišnje s prevalencijom od 2,5 milijuna inficiranih.
• Bolest je ograničena na stanovnike ruralnih područja zemalja u razvoju kao i nove emigrante iz tih područja.

Klinička slika

Osnovna klinička razlika između veneričnog sifilisa i neveneričnih treponematoza je nepostojanje kongenitalnog prijenosa kao i zahvaćanja SŽS u neveneričnim infekcijama. Ipak, navedena razlika nije u potpunosti točna.

• Frambezija se očituje pojavom jedne ili više primarnih lezija (“frambezija majka”) koje s vremenom postaju multiple i diseminirane.

– Nakon 3-4 tjedna od infekcije, bolesnici razviju papulu koja se povećava, povezana je s regionalnom limfadenopatijom i spontano cijeli tijekom 6 mjeseci.

– Kasne lezije poput guma u koži i dugim kostima slične su destruktivnim lezijama u lepri ili lišmanijazi.

• Endemski sifilis inicijalno je ograničen na mukokutane i mukozne površine. Bolesnici dobiju itraoralnu papulu, koja je praćena mukoznim izraslinama na oralnoj mukozi odnosno mukokutanim lezijama koje podsjećaju na široke kondilome sekdundarnog sifilisa. Destruktivne gume, osteitis i gangosa (destrukcija nosa, maksile, nepca i farinksa) su češće u endemskom sifilisu nego u frambeziji.
• Pinta je najbenignija od treponemskih infekcija te ne uzrokuje destruktivne lezije niti zahvaća ostala tkiva izuzev.

Dijagnoza

Dijagnoza se zasniva na kliničkoj slici, mikroskopiji u tamnom polju strugotina lezije, kao i serološkom testiranju (kao i za venerični sifilis).

LIJEČENJE ENDEMSKE TREPONEMATOZE

Lijek izbora je benzatin penicilin (1,2 milijuna jedinica za odrasle, 600.000 jedinica za djecu <10 godina). Učinkovita je i jedna doza azitromicina (30 mg/kg; maksimalno 2 g), a doksiciklin je moguća alternativa.

LEPTOSPIROZA

Mikrobiologija i epidemiologija

Leptospire su spirohete koje uzrokuju važnu zoonozu sa širokim spektrom kliničkih manifestacija.

• Glodavci, osobito štakori, su najvažniji rezervoar bolesti, ali od leptospiroze mogu oboljeti gotovo sve vrste sisavaca. Do prijenosa dolazi prilikom dodira s mokraćom, krvlju ili tkivom zaraženih životinja ili češće, prilikom izlaganja zagađenom okolišu (npr. tijekom rekreacijskih aktivnosti u vodi).
• Globalno, oko 1 milijun teških slučajeva bilježi se svake godine, pri čemu je srednja stopa smrtnosti ~10%.

Klinička slika

Nakon prosječnog inkubacijskog razdoblja od 1–2 tjedna, infekcija uzrokovana vrstom Leptospira iskazuje se kao supklinička infekcija, nedefinirano febrilno stanje ili Weilova bolest (najteži oblik).

• Leptospiroza je bifazična bolest. Inicijalna leprospiremična faza traje 3–10 dana, bolesnik ima vrućicu: bakterija se može kultivirati iz krvi tijekom ove faze. nakon sljedećih 3–10 dana imuna faza) simptomi se povlače i leptospire se mogu kultivirati iz urina.

– Nespecifični znakovi su konjunktivalna sufuzija, neeksudativna injekcija ždrijela, bol u mišićima, limfadenopatija, hropci pri auskultaciji pluća, žutica, hepatosplenomegalija i prolazni osip.

• Teška leptospiroza, koja se naziva i Weilov sindrom obuhvaća trijadu krvarenje, žutica i akutno oštećenje bubrega. Do 50% bolesnika umire u septičnom šoku s multiorganskim zatajenjem i/ili teškim krvarenjima u pluća, GI i urogenitalni trakt te kožu.

Dijagnoza

Anamneza izlaganju uz bilo koju jasnu manifestaciju leptospiroze sugerira kliničku dijagnozu i usmjerava na potvrdna testiranja.

• Definitivna dijagnoza temelji se na dokazu bakterije u kulturi (što zahtjeva tjedne ili mjesece), pozitivnom PCR rezultatu, ili serokonverziji, odnosno četverostrukom i većem porastu titra protutijela.

– Leptospire se mogu kultivirati iz krvi i CSF-a tijekom prvih 7–10 dana bolesti.

– Kulture urina na leptospire su pozitivne u drugom tjednu bolesti.

LIJEČENJE LEPTOSPIROZA

• Liječenje treba započeti što je prije moguće kako bi se skratio tijek teške leptospiroze i prevenirala progresija blage bolesti.

• Za blagi oblik, peroarlno liječenje doksiciklinom, azitromicinom, ampicilinom ili amoksicilinom se preporuča. U regijama gdje su rikecijske bolesti koendemske, doksiciklin ili azitromicin su lijekovi izbora.

• U teškim slučajevima preporuča se parenteralno davanje penicilina, ceftriaksona, cefotaksima ili doksiciklina. Pragmatično gledajući, prije nego se potvrdi dijagnoza treba u teškim slučajevima leptospiroze dati empirijski parenteralni antibiotik širokog spektra.

POVRATNA VRUĆICA

Mikrobiologija

Borrelia recurrentis uzrokuje ušima prenošenu povratnu vrućicu koju prenose uši (engl. LBRF), bolest koja se s osobe na osobu prenosi tjelesnom uši. Spirohete ne ulaze putem ugriza nego iritacija dovodi do utrljavanja izmeta insekta u mjesto ugriza. Krpeljima prenošenu povratnu vrućicu (engl. TBRF), zoonozu koja se prenosi ugrizom više vrsta Ornithodorus krpelja, uzrokuje više vrsta Borrelia. B. miyamotoi može uzrokovati povratnu vrućicu, ali se prenosi na čovjeka s drugih sisavaca preko tvrdih krpelja (npr. Ixodes scapularis) koji prenose B. burgdorferi i ostale bolesti koje se prenose krpeljima.

Epidemiologija

LBRF prijenos trenutno je ograničen na Etiopiju i susjedne zemlje, pri čemu se epidemije javljaju u razdobljima gladi, prirodnih nepogoda i rata. TBRF se još nalazi diljem svijeta, ali u Africi najčešće. U Sjevernoj Americi, većina je slučajeva uzrokovana B. hermsii i B. turicatae, u zapadnim dijelovima SAD-a i Kanadi.

Klinička slika

• TBRF i LBRF počinju iznenadnim diskretnim febrilnim periodima koji se izmjenjuju s afebrilnim periodima koji traju nekoliko dana.

– U LBRF, prva epizoda vrućice traje 3–6 dana i praćena je jednom blažom epizodom.

– U TBRF, multipli febrilni periodi traju svaki 1–3 dana.

– U obje forme, trajanje afebrilnog perioda je u rasponu od 4 do 14 dana.

• Osim vrućice, bolesnici imaju glavobolju, tresavicu, mijalgije, mučninu, abdominalne bolove (zbog hepatosplenomegalije) i artralgije.

– Petehije, ekhimoze i epistakse su česte u LBRF, ali ne u TBRF.

– Lokalizirani neurološki znakovi (npr. Bellova paraliza, poremećaj sluha, vida) su češći u TBRF.

Dijagnoza

U bolesnika s odgovarajućom anamnezom (odnosno karakterističnim nastupima vrućice te podatku o izloženosti uši tijela ili mekim krpeljima 1–2 tjedna prije početka bolesti), laboratorijski se bolest potvrđuje detekcijom ili izolacijom spiroheta iz krvi tijekom febrilne epizode. Mikroskopija krvnih razmaza obojenih po Giemsa ili Wrightu obično daje pozitivan rezultata ako je koncentracija spiroheta ≥100.000/ml.

• PCR-om se mogu dokazati spirohete između febrilnih epizoda.
• Serološki dokaz infekcije ograničava lažno pozitivan rezultat i mala osjetljivost.

LIJEČENJE POVRATNA VRUĆICA

• Jedna doza doksiciklina (200 mg PO), tetraciklina (500 mg PO) ili penicilina G (400.000–800.000 jedinica IM) učinkovito je za LBRF. Desetodnevna terapija tetraciklinom (500 mg svakih 6 sati) ili doksiciklinom (100 mg bid) se preporuča za TBRF; eritromicin (500 mg svakih 6 sati) može se dati alternativno kada su tetraciklini kontraindicirani. Jarisch-Herxheimerova reakcija, s incidencijom od ~80% u LBRF i ~50% u TBRF, iskazuje se rigorom, vrućicom i hipotenzijom unutar 2–3 sata od početka antibiotske terapije. Budući da može biti smrtonosna, bolesnike treba pratiti nekoliko sati nakon prve doze antibiotika.

• Malo se zna o liječenju infekcija uzrokovanih B. miyamotoi ali su vjerojatno dovoljne smjernice za Lymesku bolest.

Prognoza

Neliječena LBRF ima smrtnost 10–70%, a TBRF 4–10%. Ako se liječe, mortalitet je 2–5% za LBRF, a <2% za TBRF.

Opširnije vidi u Lukehart SA: Endemic Treponematoses, Pogl. 207e; Hartskeerl RA, Wagenaar JFP: Leptospirosis, Pogl. 208, str. 1140; Barbour AG: Relapsing Fever, Pogl. 209, str. 1146; i Steere AC: Lyme Borreliosis, Pogl. 210, str. 1149, u HPIM-19. Opširnije o sifilisu vidi Pogl. 83 u ovom priručniku.