Kora nadbubrežne žlijezde proizvodi tri vrste steroida: (1.) glukokortikoide, (2.) mineralokortikoide i (3.) adrenalne androgene. Klinički sindromi nastaju zbog manjka ili suviška tih hormona. Srž nadbubrežne žlijezde stvara katekolamine, čiji je višak karakterističan za feokromocitom (Pogl. 117).

HIPERFUNKCIJA NADBUBREŽNE ŽLIJEZDE

CUSHINGOV SINDROM

Etiologija

Najčešći uzrok Cushingovog sindroma je uzrokovan jatrogeno davanjem glukokortikoida u terapijske svrhe. Endogeni Cushingov sindrom rezlutat je prekomjernog stvaranja kortizola (i drugih steroidnih hormona) u kori nadbubrežne žlijezde. Najčešći uzrok endogenog Cushingovog sindroma je obostrana adrenalna hiperplazija zbog hipersekrecije adrenokortikotropnoh hormona (ACTH) iz hipofize (Cushingova bolest) ili ektopičnog izvora poput mikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoida bronha, tumora timusa, crijeva, jajnika, medularnog karcinoma štitnjače ili feokromocitoma. Oko 15–20% slučajeva endogenog Cushingovog sindroma čine adenomi ili karcinomi nadbubrežne žlijezde čine. Od Cushingovog endogenog sindroma češće oboljevaju žene, osim kod ektopičnog ACTH sindroma.

Klinička slika

Neke učestale manifestacije (centralna pretilost, hipertenzija, osteoporoza, psihološki poremećaji, akne, hirzutizam, amenoreja i diabetes mellitus) su u biti relativno nespecifične. Specifičniji nalazi su sklonost modricama, ljubičaste strije, proksimalna miopatija, odlaganje masti na licu i između skapula („facies lunata“ i „bivolja grba“) i rijetko virilizacija. Često se vide i tanka, suha koža i pletorično okruglo lice (poput mjeseca). Prisutne su hipokalijemija i metabolička alkaloza, pogotovo kod ektopične produkcije ACTH.

Dijagnoza

Endogena Cushingova bolest se dijagnosticira povišenom razinom kortizola i nemogućnošću supresije kortizola u deksametazonskom testu supresije. Za inicijalno pretraživanje bolesti može se koristiti mjerenje slobodnog kortizola u 24-satnom urinu ili prekonoćni test s 1 mg deksametazona [plazmatski kortizol <1,8 μg/dL (50 nmol/L) u 08:00 sati]. Ponekad je za potvrdu dijagnoze potrebno ponavljati pretrage kortizola ili test supresije. Konačna se dijagnoza postavalja na temelju nedovoljne supresije kortizola u urinu [<10 μg/dan (25 nmol/dan)] ili kortizola u plazmi [<5 μg/dL (140 nmol/L)] nakon primjene 0,5 mg deksametazona svakih 6 h tijekom 48 h. Kad se postavi dijagnoza Cushingovog sindroma potrebno je učiniti dodatne pretrage radi utvrđivanja etiologije bolesti. Ovu dijagnostičku obradu najbolje može izvršiti iskusni endokrinolog. Niska razina ACTH u plazmi upućuje na postojanje adenoma ili karcinoma nadbubrežne žlijezde, dok normalne ili visoke vrijednosti ACTH u plazmi ukazuju na poremećaj na razini hipofize ili ektopiju. U 95% mikroadenoma hipofize koji luče ACTH visoka doza deksametazona (2 mg svakih 6 sati kroz 48 sati) suprimira stvaranje kortizola, pa treba napraviti i MRI hipofize kojim se vrlo često, zbog male veličine, tumor ne otkrije. Kako se i do 10% ektopičnih izvora ACTH može također suprimirati visokim dozama deksametazona, potrebno je uzeti uzorak iz donjeg petroznog sinusa radi razlikovanja pituitarnog od ektopičnih uzroka sekrecije ACTH. Testiranje s hormonom koji oslobađa kortikotropin (CRH) također može pomoći u određivanju izvora ACTH. Radiološka obrada pluća i abdomena je potrebna radi pronalaženja ektopične lokalizacije lučenja ACTH (napominjemo da sitni karcinoidi bronha mogu promaknuti konvencijalnom CT-u). Kronični alkoholičari i depresivni bolesnici mogu imati lažno-pozitivne rezultate nakon testiranja na Cushingov sindrom. Takvo stanje nazivamo pseudo-Cushingovim sindromom. Pacijenti s akutnim bolestima mogu također imati patološke vrijednosti kortizola, jer stresna stanja remete normalnu regulaciju sekrecije ACTH. Liječenje Cushingovog sindroma sažeto prikazuje Sl. 171-1.

SLIKA 171-1 Liječenje bolesnika sa sumnjom na Cushingov sindrom. ACTH = adrenokortikotropni hormon; CRH = hormon koji oslobađa kortikotropin; DEX = deksametazon.

LIJEČENJE CUSHINGOV SINDROM

Nekontrolirani hiperkorticizam ima lošu prognozu, stoga je liječenje Cushingovog sindroma neophodno. Transsfenoidalnim kirurškim pristupom može se riješiti hipersekrecija ACTH iz mikroadenoma hipofize u 70–80% ukoliko je radi iskusan neurokirurg. Međutim, potrebno je dugotrajno praćenje operiranih pacijenata jer se tumor može vratit. Radioterapija se primjenjuje kada kirurška terapija nije dostupna (Pogl. 168). ili kad se ne postigne kirurško izlječenje. Liječenje adenoma ili karcinoma nadbubrežne žlijezde zahtijeva kiruršku eksploraciju i eksciziju; pre- i postoperativno treba dati stresne doze glukokortikoida. Metastatski karcinomi nadbubrega i oni koji se ne mogu operirati liječe se mitotanom u dozama koje se postupno povećavaju na 6 g/dan u 3 do 4 podijeljene doze. U pojedinim slučajevima smanjenje tumorske mase karcinoma pluća ili resekcija karcinoidnog tumora može dovesti do povlačenja ektopičnog Cushingova sindroma. Ako se izvor ACTH ili hormona koji otpušta kortikotropin ne može kirurški odstraniti, simptomi se mogu ublažiti primjenom ketokonazola (600–1200 mg/dan), metipirona (2–3 g/dan) ili mitotana (2–3 mg/dan). U nekim slučajevima potrebna je bilateralna adrenalektomija za kontrolu hiperkorticizma. Bolesnici s neoperabilnim adenomima hipofize nakon obostrane adrenalektomije mogu razviti Nelsonov sindrom (agresivno povećanje adenoma hipofize).

HIPERALDOSTERONIZAM

Etiologija

Aldosteronizam je posljedica prekomjernog lučenja adrenalnog mineralokortikoida aldosterona. Primarni hiperaldosteronizam podrazumijeva adrenalni uzrok koji je posljedica ili adenoma ili obostrane hiperplazije nadbubrežne žlijezde. Rijetki uzroci uključuju glukokortikoidima izlječiv hiperaldosteronizam, neki oblici kongenitalne nadbubrežne hiperplazije i drugi poremećaji stvarnog ili vidljivog viška mineralokortikoida (vidi Tbl. 406-3, HPIM-19). Pojam sekundarni hipealdosteronizam se koristi kad je uzrok za povišene vrijednosti renina izvan nadbubrežne žlijezde, npr. stenoza bubrežne arterije, dekompenzirna ciroza jetre ili diuretska terapija.

Klinička slika

Većina bolesnika s primarnim aldosteronizmom imaju problema s regulacijom arterijskog tlaka (pogotovo dijastoličkog) i hipokalijemijom. Glavobolje su česte. Karakteristično je da nema edema, osim ako istodobno postoji kongestivno zatajenje srca ili bubrežna bolest. Hipokalijemija, uzrokovana gubitkom kalija mokraćom, može izazvati slabost mišića, umor i poliuriju, premda razina kalija može biti normalna kod blagog primarnog hiperaldosteronizma. Metabolička alkaloza je tipičan nalaz.

Dijagnoza

Na dijagnozu upućuje hipertenzija rezistentna na terapiju s tvrdokornom hipokalijemijom u bolesnika bez edema koji ne uzimaju diuretike koji dovode do gubitka kalija. Bolesnicima koji uzimaju diuretike koji dovode do gubitka kalija, takve diuretike treba ukinuti i 1–2 tjedna davati pripravke kalija radi njegove nadoknade. Ako je hipokalijemija i dalje prisutna nakon nadomjesne terapije kalijem, potrebno je učiniti probir mjerenjem serumske razine aldosterona i reninske aktivnosti plazme. Idealno bi bilo izostaviti antihipertenzive iz terapije prije testiranja, međutim to je vrlo često nepraktično. Antagonisti receptora aldosterona, beta-adrenergički blokatori, ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora remete testiranje zbog čega bi se, ako je moguće, trebali zamijeniti s drugim antihipertenzivima. Omjer serumskog aldosterona (u ng/dL) prema aktivnosti renina u plazmi (u ng/mL po kg na sat) >30 uz apsolutnu razinu aldosterona >15 ng/dl ukazuje na primarni aldosteronizam. Nemogućnost supresije aldosterona u plazmi (do <5 ng/dl nakon 500 ml/h fiziološke otopine svaka 4 sata) ili aldosterona u mokraći nakon opterećenja fiziološkom otopinom ili natrijem (na <10 μg/dan trećeg dana s 200 mmol NaCl/dan PO + fludrokortizon 0,2 mg 2×/dan kroz 3 dana) potvrđuje primarni hiperaldosteronizam. Potreban je oprez kod primjene soli u bolesnika s arterijskom hipertenzijom. Moguću lokalizaciju u nadbubrežnim žlijezdama može otkriti CT visoke rezolucije. Ukoliko je nalaz negativan potrebno je uzeti uzorke iz obje adrenalne vene radi dokazivanja jednostranog adenoma koji proizvodi aldosteron. Sekundarni hiperaldosteronizam uzrokovan je pojačanom aktivnosti renina u plazmi.

LIJEČENJE HIPERALDOSTERONIZAM

Kirurška intervencija može dovesti do izlječenja u bolesnika s adenomom nadbubrežne žlijezde, ali nije učinkovita kod adrenalne hiperplazije, koja se liječi ograničenjem unosa natrija i spironolaktonom (25–100 mg 2×/dan) ili eplerenonom (25–50 mg 2×/dan). Blokator natrijevih kanala amilorid se također može koristiti (5–10 mg 2×/dan). Sekundarni aldosteronizam se liječi ograničenjem unosa soli i korekcijom temeljnog ili osnovnog uzroka.

SINDROMI VIŠKA ADRENALNIH ANDROGENA

Vidi Pogl. 175 i raspravu o hirzutizmu i virilizaciji.

HIPOFUNKCIJA NADBUBREŽNE ŽLIJEZDE

Primarna adrenalna insuficijencija nastaje zatajenjem nadbubrežne žlijezde, a sekundarna zbog zatajenja stvaranja ili otpuštanja ACTH.

ADDISONOVA BOLEST

Etiologija

Addisonova bolest nastaje kad je >90% tkiva nadbubrežne žlijezde uništeno. Najčešći uzrok je autoimuna destrukcija (izolirana ili u sklopu poliglandularnog autoimunog sindroma tip I ili tip II). Tuberkuloza je bila vodeći uzrok oštećenja tkiva nadbubrežne žlijezde. Druge granulomatozne bolesti (histoplazmoza, kokcidioidomikoza, kriptokokoza, sarkoidoza), bilateralna adrenalektomija, bilateralne tumorske metastaze, bilateralna hemoragija, CMV, HIV, amiloidoza i kongenitalne bolesti (neke vrste kongenitalne nadbubrežne hipoplazije, adrenalna hypoplasia congenita i adrenoleukodistrofija) mogu također biti uzrok Addisonove bolesti.

Klinička slika

Kliničke manifestacije su umaranje, slabost, anoreksija, mučnina i povraćanje, mršavljenje, bolovi u trbuhu, pigmentacija kože i sluznica, žudnja za solju, hipotenzija (pogotovo ortostatska hipotenzija) te katkada hipoglikemija. Rutinski laboratorijski parametri mogu biti normalni ili je tipično serumski Na snižen, a serumski K povišen. Ekstracelularni manjak tekućine pojačava hipotenziju. U sekundarnoj adrenalnoj insuficijenciji nema hiperpigmentacije, a kalij u serumu nije povišen. Serumski natrij ima tendenciju da bude nizak zbog hemodiluicje koja nastaje zbog povišenih vrijednosti vazopresina uslijed nedostatka kortizola.

Dijagnoza

Najbolji probirni test predstavlja kortizolski odgovor 60 min nakon primjene 250 μg ACTH (kosintropin) IV ili IM. Razina kortizola treba biti >18 μg/dL 30–60 min nakon ACTH. Ako je odgovor neprimjeren, potrebno je razlučiti radi li se o primarnom ili sekundarnom deficitu mjerenjem aldosterona u istom uzorku krvi. U sekundarnoj, a ne primarnoj, adrenalnoj insuficijenciji aldosteron će normalno porasti za ≥5 ng/dl od bazalnih vrijednosti. Štoviše, u primarnoj adrenalnoj insuficijenciji vrijednosti plazmatskog ACTH su povišene, dok su u sekundarnoj niske ili normalne. Bolesnici s nedavno nastalom ili djelomičnom insuficijencijom hipofize mogu imati uredan odgovor na test brze stimulacije s ACTH. Kod takvih se bolesnika dijagnoza postavlja alternativnim testovima (metipironski test, test inzulinske tolerancije ili 1-μg ACTH test).

LIJEČENJE ADDISONOVA BOLEST

Hidrokortizon u dozi od 15–25 mg/dan, podijeljen na 2/3 ujutro i 1/3 popodne, osnova je nadomjesne terapije. Nekim bolesnicima odgovara primjena 3×/dan, a mogu se dati i drugi glukokortikoidi u ekvivalentnim dozama. Kod primarne adrenalne insuficijencije je potrebno nadomjestiti i mineralokortikoide pa se najčešće daje 0,05–0,1 mg fludrokortizona PO uz odgovarajući unos natrija. Doze treba titrirati do postizanja normalnih razina Na i K i urednog arterijskog tlaka bez oscilacija pri promjeni položaja tijela. Titriranju doze pomaže i određivanje razine plazmatskog renina. Svi bolesnici s adrenalnom insuficijencijom moraju naučiti sami sebi dati parenteralne steroide i biti uključeni u hitni medicinski sustav alarmiranja i liječenja. Prilikom pojave akutnih bolesti dozu hidrokortizona treba udvostručiti, a tijekom adrenalne krize treba dati visoke doze hidrokortizona (10 mg/h kontinuirano IV ili 100 mg odjednom IV 3×/dan) zajedno s fiziološkom otopinom. Nakon toga, ukoliko se stanje bolesnika poboljšava i ukoliko je bolesnik afebrilan doza se postepeno smanjuje za 20–30% dnevno do uobičajene nadomjesne doze bolesnika.

HIPOALDOSTERONIZAM

Izolirani manjak aldosterona uz normalnu proizvodnju kortizola pojavljuje se s hiporeninizmom kao nasljedni defekt biosinteze, postoperativno nakon odstranjenja adenoma koji luče aldosteron (prolazno), te tijekom dugotrajnije primjene heparina. Hiporeninemični hipoaldosteronizam najčešće se viđa u odraslih osoba sa šećernom bolešću i blagim zatajenjem bubrega, a karakteriziran je umjerenom hiperkalijemijom. To je inače bezazleno stanje koje je potrebno samo pratiti. Ako je potrebno, fludrokortizon (0,05–0,15 mg/dan PO) oralno uspostavlja elektrolitsku ravnotežu, ako je unos soli primjeren. Bolesnike s hipertenzijom, umjerenom bubrežnom insuficijencijom i kongestivnim zatajenjem srca moguće je liječiti alternativnim načinom, tj. smanjenjem unosa soli i furosemidom.

SLUČAJNO OTKRIVENE TVORBE NADBUBREGA

Adrenalne tvorbe su čest nalaz na abdominalnom CT-u ili MR (1–7% prevalencija s povećanjem dobi). Većina (70–80%) takvih “incidentaloma” klinički su nefunkcionalni, a vjerojatnost adrenalnog karcinoma je niska (<0.01%). Genetički sindromi kao što su MEN 1, MEN 2, Carneyov sindrom i McCune-Albrightov sindrom povezani su s nadbubrežnim tvorbama. Prvi dijagnostički cilj je odrediti funkcionalno stanje mjerenjem 24-satnih katekolamina i metabolita u urinu kako bi dijagnosticirali ili isključili postojanje feokromocitoma (Sl. 171-2). U bolesnika s poznatim ekstraadrenalnim malignomom postoji 30–50% vjerojatnosti da je otkriveni tumor nadbubrega metastaza. Dodatna hormonalna obrada uključuje određivanje slobodnog kortizola u 24-satnom urinu, prekonoćnu blokadu kortizla s 1 mg deksametazona, aktivnost/omjer aldosterona u bolesnika s arterijskom hipertenzijom, DHEAS kod žena s znakovima androgenskog suviška, i estradiol kod muškaraca s feminizacijom. Aspiracija iglom je rijetka i apsolutno kontraindiciran ako se sumnja na feokromocitom. Sumnja na adrenokortikalni karcinom se postavlja ukoliko je CT-om nađena veličina tumora > 4–6 cm, nepravilnih rubova, nehomogene strukture, uz prisutne kalcifikacije te apsorpcijske vrijednosti relativne gustoće struktura na CT (> 10 HU). Kirurški zahvat je indiciran za nefunkcionalne tvorbe promjera >4 cm i za sve tvorbe koje su hormonalno aktivne.

SLIKA 171-2 Liječenje pacijenta sa slučajno otkrivenom tvorbom nadbubrežne žlijezde. F/U = praćenje (kontrola).

Opširnije vidi u Arlt W: Disorders of the Adrenal Cortex, Pogl. 406, str. 2309, u HPIM-19.