POREMEĆAJI KRVARENJA

Krvarenje može nastati zbog poremećaja (1.) trombocita, (2.) stijenke krvne žile i (3.) zgrušavanja. Za poremećaje trombocita karakteristične su petehije i purpurne kožne lezije te krvarenje iz sluznica. Poremećaji koagulacije dovode do ekhimoza, hematoma, krvarenja iz sluznica i, u nekim slučajevima, do recidivirajućeg krvarenja u zglobove (hemartroze).

POREMEĆAJI TROMBOCITA

Trombocitopenija

Normalni broj trombocita je 150.000–350.000/μL. Trombocitopenija prema definiciji predstavlja stanje kad je broj trombocita <100.000/μL. Vrijeme krvarenja, mjera funkcije trombocita, patološki je povećano ako je broj trombocita <100.000/μL. Ozljeda ili kirurški zahvat mogu potaknuti opsežno krvarenje. Spontano krvarenje obično ne nastaje dok broj trombocita nije <20.000/μL, dok je ozbiljno krvarenje često kad je broj trombocita <10.000/μL. Pregled koštane srži pokazuje povećan broj megakariocita kod poremećaja povezanih s ubrzanom razgradnjom trombocita, a smanjen kod poremećaja stvaranja trombocita. Procjena trombocitopenije prikazana je na Sl. 64-1.

SLIKA 64-1 Algoritam za evaluaciju pacijenata s trombocitopenijom. DIK = diseminirana intravaskularna koagulacija; TTP = trombotična trombocitopenična purpura.

Uzroci

(1.) Poremećaji u proizvodnji zbog ozljede koštane srži (npr. lijekovi, iradijacija), zatajenja srži (npr. aplastična anemija), infiltracije srži (npr. karcinom, leukemija, fibroza); (2.) sekvestracija zbog splenomegalije; i (3.) ubrzano razaranje—uzroci su:

• Lijekovi kao što su citostatici, tijazidi, etanol, estrogeni, sulfonamidi, kinidin, kinin, metildopa.
• Trombocitopenija izazvana heparinom (TIH) se viđa u 5% bolesnika koji terapiju dobivaju >5 dana, a nastaje zbog agregacije trombocita in vivo uzrokovane antitrombocitnim antitijelima (protutijela protiv trombocitnog faktora 4). Mogu nastati arterijske i katkada venske tromboze. Unatoč niskom broju trombocita, TIH je stanje hiperkoagulacije..
• Autoimuna destrukcija antitijelima ; može biti idiopatska ili u sklopu sistemskog lupusa eritematodesa (SLE), limfoma ili HIV-a
• Idiopaska trombocitopenična purpura (ITP) ima dva oblika: akutna bolest dječje dobi koja prolazi spontano pa ne zahtijeva specifičnu terapiju, i kronična bolest odraslih (osobito žena u dobi od 20–40 god.). Kroničnu ITP mogu izazvati autoantitijela na glikoproteinske komplekse IIb-IIIa ili Ib-IX.
• Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK): potrošnja trombocita s iscrpljenjem faktora zgrušavanja [produljeno protrombinsko vrijeme (PV), parcijalno tromboplastinsko vrijeme (PTV)] i stimulacija fibrinolize (nastanak razgradnih produkata fibrina, engl. FSP). Krvni razmaz pokazuje mikroangiopatsku hemolizu (shistociti). Uzroci su infekcije (posebno meningokokna, pneumokokna, gram-negativne bakterijemije), opsežne opekline, trauma ili tromboza; orijaški hemangiom, zaostali mrtvi fetus, toplotni udar, nepodudarna transfuzija krvi, metastatski karcinom, akutna promijelocitna leukemija
• Trombotična trombocitopenična purpura (TTP): rijetki poremećaj za koji je karakteristična mikroangiopatska hemolitična anemija, vrućica, trombocitopenija, bubrežna disfunkcija (i/ili hematurija) i neurološka disfunkcija uslijed izostanka normalnog cijepanja von Willebrandova faktora (vWF).
• Krvarenja nakon obilnih transfuzija.

Pseudotrombocitopenija

Zgrušavanje trombocita zbog vađenja krvi u epruvetu s EDTA (0,3% bolesnika). Dijagnoza se postavlja pregledom krvnog razmaza..

Trombocitoza

Broj trombocita >350.000/μL. Primarna (esencijalna trombocitoza Pogl. 65) ili sekundarna (reaktivna). Sekundarna nastaje zbog teškog krvarenja, manjka željeza, kirurškog zahvata, splenektomije (prolazna), malignih tumora (posebno Hodgkinov limfom, policitemia rubra vera), kroničnih upalnih bolesti (npr. upalne bolesti crijeva), manjka vitamina B12, lijekova (npr. vinkristin, adrenalin) i u stadiju oporavka od akutnih infekcija. Reaktivna trombocitoza može nastati nakon oporavka koštane srži od citotoksičnih lijekova, alkohola i nadoknade vitamina B12. Primarna trombocitoza se može komplicirati krvarenjem i/ili trombozom, dok sekundarna rijetko prouzrokuje probleme hemostaze.

Poremećaji trombocitne funkcije

Posumnja se po nalazu produženog vremena krvarenja uz normalni broj trombocita. Radi se o defektu adhezije, agregacije ili oslobađanja granula trombocita. Uzroci su: (1.) lijekovi—acetilsalicilna kiselina (ASK), ostali nesteroidni protuupalni lijekovi, dipiridamol, klopidogrel ili prasugrel, heparin, penicilini, posebno karbenicilin, tikarcilin; (2.) uremija; (3.) ciroza; (4.) disproteinemije; (5.) mijeloproliferativni i mijelodisplastični poremećaji; (6.) von Willebrandova bolest (vWD; vidi dolje); i (7.) kardiopulmonalna premosnica.

POREMEĆAJI HEMOSTAZE ZBOG OŠTEĆENJA STIJENKE KRVNE ŽILE

Uzroci su: (1.) starenje; (2.) lijekovi—npr. glukokortikoidi (kronična terapija), penicilini, sulfonamidi; (3.) manjak vitamina C; (4.) TTP; (5.) hemolitično-uremični sindrom; (6.) Henoch-Schönleinova purpura; (7.) paraproteinemije; i (8.) nasljedna hemoragična teleangiektazija (Osler-Rendu-Weberova bolest).

POREMEĆAJI ZGRUŠAVANJA KRVI

Kongenitalni poremećaji

1. Hemofilija A : incidencija 1:5.000; spolno vezan recesivan manjak faktora VIII (niska koagulacijska aktivnost faktora VIII u plazmi, ali normalna vrijednost antigena srodnog faktoru VIII—von Willebrandova faktora). Laboratorijski nalazi: povišeno PTV, normalno PV.
2. Hemofilija B (Christmasova bolest): incidencija 1:30.000, također spolno vezana recesivna bolest koja nastaje zbog manjka faktora IX. Kliničke i laboratorijske značajke slične hemofiliji A.
3. von Willebrandova bolest : najčešći urođeni (naslijeđeni) poremećaj koagulacije (1:800–1000); obično autosomno dominantna; primarni poremećaj je smanjena sinteza ili kemijski promijenjen antigen srodan faktoru VIII kojega proizvode trombociti i endotel, što rezultira poremećajem funkcije trombocita.

Stečeni poremećaji

1. Manjak vitamina K : oštećena proizvodnja faktora II (protrombin), VII, IX i X. Vitamin K je kofaktor karboksilacije glutamatskih lanaca proteina protrombinskog kompleksa; glavni izvor vitamina K je hrana (posebno zeleno povrće), a nešto proizvode i crijevne bakterije. Laboratorijski nalazi: povišeno PV i PTV.
2. Bolest jetre : dovodi do manjka svih faktora zgrušavanja osim VIII. Laboratorijski nalazi: povišeno PV, normalno ili povišeno PTV.
3. Ostali poremećaji : DIK, manjak fibrinogena (jetrena bolest, terapija L-asparaginazom, ujed zvečarke), manjak ostalih faktora, cirkulirajući antikoagulansi (limfom, SLE, idiopatski), masivna transfuzija (dilucijska koagulopatija).

LIJEČENJE POREMEĆAJI KRVARENJA

TROMBOCITOPENIJA IZAZVANA LIJEKOVIMA

Ukinite lijek koji bi mogao biti odgovoran za trombocitopeniju; oporavak očekujte u roku od 7–10 dana. Transfuzija trombocita može biti potrebna ukoliko je broj trombocita <10.000/μL.

TROMBOCITOPENIJA INDUCIRANA HEPARINOM

Odmah ukinuti heparin. Tromboza se liječi direktnim inhibitorom trombina kao što je lepirudin (udarna doza 0,4 mg/kg; u infuziji 0,15 mg/kg na sat; ciljno PTV 1,5–2,5 × od bazalnog) ili argatrobana (infuzija 2 μg/kg u minuti; ciljno PTV 1.5–3 × od bazalnog). Nemojte koristiti niskomolekularni heparin (NMH), jer antitijela često izazivaju križnu reakciju. Fondaparin je također učinkovit.

KRONIČNA ITP

Prednizon, najprije 1–2 (mg/kg)/dan, potom se doza polako snižava uz održavanje broja trombocita >60.000/μL. Deksametazon 40 mg/d kroz 4 dana, svaka 2–4 tjedna može biti čak učinkovitiji. Intravenski imunoglobulin (IVIg) (2 g/kg u podijeljenim dozama kroz 2–5 dana) je koristan jer može blokirati razaranje fagocita. Rituksimab je učinkovit u bolesnika koji ne reagiraju na glukokortikoide. Eltrombopag (50 mg PO dnevno) ubrzava proizvodnju trombocitai omogućuje odgađanje ili izbjegavanje splenektomije. Splenektomija, danazol (androgen) ili drugi lijekovi (npr. vinkristin, ciklofosfamid, fludarabin) su indicirani u bolesnika koji ne odgovaraju na glukokortikoide ili trebaju >5–10 mg prednizona na dan.

DIK

Najvažnija je kontrola osnovne bolesti. Trombociti, svježe smrznuta plazma (FFP) radi korekcije parametara koagulacije. Heparin može biti učinkovit u bolesnika s akutnom promijelocitnom leukemijom.

TTP

Plazmafereza i infuzija FFP (izmjena plazme), ponekad i IV IgG; oporavak u 2/3 slučajeva. Plazmafereza uklanja inhibitore enzima koji cijepa vWF (ADAMTS13), a FFP nadomješta enzim.

POREMEĆAJI TROMBOCITNE FUNKCIJE

Uklonite ili preokrenite osnovni uzrok. Dijaliza i/ili infuzija krioprecipitata (10 vrećica/24 h) može pomoći kod disfunkcije trombocita u uremičara.

POREMEĆAJI HEMOSTAZE

Ukinuti toksične lijekove, nadoknaditi vitamin C, plazmafereza i infuzija plazme (FFP) kod TTP-a.

HEMOFILIJA A

Nadoknada faktora VIII kod krvarenja ili prije kirurškog zahvata; stupanj i trajanje nadoknade ovise o težini krvarenja. Davati faktor VIII (npr. Recombinate) dok njegova razina ne bude 15% (za blago krvarenje) do 50% (za teško krvarenje). Trajanje nadoknade bi se trebalo kretati od jednokratne doze faktora VIII do dvotjedne terapije koja se primijenjuje 2×/dan. Doza se izračunava na slijedeći način:

Doza faktora VIII = (ciljna razina – osnovna razina) × tjelesna težina (kg) × 0.5 jed./kg

Do 30% pacijenata može razviti antitijela protiv faktora VIII; aktivirani faktor VII ili lijek koji premošćuje inhibirani faktor VIII (engl. FEIBA) može zaustaviti ili spriječiti krvarenje kod ovih pacijenata.

HEMOFILIJA B

Rekombinantni faktor IX (npr. Benefix), svježe smrznuta plazma (FFP) ili koncentrat faktora IX (npr. Proplex, Konyne). Zbog duljeg poluživota, dovoljno je terapiju davati jednom dnevno. Doza se izračunava na sljedeći način:

Doza faktora IX = (ciljna razina – osnovna razina) × tjelesna težina (kg) × 1 jed./kg

VON WILLEBRAND DISEASE

Dezmopresin (1-deamino-8-D-arginin vazopresin) povećava oslobađanje vWF iz endotelnih skladišta kod tipa 1 vWB. Daje se IV (0.3 μg/kg) ili nazalnim raspršivačem (2 uštrcaja od 1.5-mg/mL tekućine u svaku nosnicu). Za tipove 2A, 2M i 3 koristi se krioprecipitat (produkt plazme bogat faktorom VIII) ili koncentrat faktora VIII (Humate-P, Koate HS): do 10 vrećica 2×/dan tijekom 48–72 h, ovisno o težini krvarenja.

MANJAK VITAMINA K

Vitamin K, 10 mg SC ili polako IV.

BOLEST JETRE

Svježe smrznuta plazma.

TROMBOTSKI POREMEĆAJI

HIPERKOAGULACIJSKO STANJE

Uzmite u obzir kod bolesnika s recidivirajućim napadima venske tromboze [tj. duboke venske tromboze (DVT), plućne embolije (PE)]. Uzroci su: (1.) venska staza (npr. trudnoća, imobilizacija); (2.) vaskulitis; (3.) rak i mijeloproliferativni poremećaji; (4.) oralni kontraceptivi; (5.) lupus antikoagulant—antitijela na fosfolipide trombocita, stimuliraju koagulaciju; (6.) trombocitopenija uzrokovana heparinom; (7.) manjak endogenih antikoagulacijskih faktora—antitrombin III, protein C, protein S; (8.) faktor V Leiden—mutacijom faktora V (Arg → Glu na poziciji 506) nastaje rezistencija na inaktivaciju proteinom C, uzrok je 25% slučajeva recidivirajućih tromboza; (9.) mutacija gena za protrombin (Glu → Arg na poziciji 20210) rezultira povećanom razinom protrombina; uzrok je oko 6% tromboza; i (10.) ostali—paroksizmalna noćna hemoglobinurija, disfibrinogenemije (patološki fibrinogen).

Dijagnostički pristup bolesnicima koji imaju DVT i/ili PE je opisan u Pogl. 133.

LIJEČENJE TROMBOTSKI PORMEĆAJI

Otklonite osnovni poremećaj (uzrok) kad god je to moguće; u suprotnom je indicirana dugotrajna terapija varfarinom.

ANTIKOAGULANSI

1. Heparin: pojačava aktivnost antitrombina III; parenteralni lijek izbora. Niskomolekularni heparin je najbolji pripravak (enoksoparin ili dalteparin). Može se dati SC, nije potrebno kontrolirati PTV, a manji je rizik stvaranja protutijela i trombocitopenije. Uobičajena doza je 100 jed./kg SC 2×/dan. Nefrakcionirani heparin treba dati samo ukoliko je niskomolekularni nedostupan. U odraslih je doza nefrakcioniranog heparina 25.000–40.000 jed. u kontinuiranoj IV infuziji tijekom 24 sata uz inicijalnu udarnu dozu od 5000 jed. Potrebno je pratiti PTV (treba ga održavati na razini 1,5-2 puta većoj od normale). Nekim je bolesnicima potrebno profilaktički davati antikoagulantnu terapiju radi smanjenja rizika od venske tromboze (npr. postoperativno, imobiliziranima). Profilaktičke doze nefrakcioniranog heparina su 5000 jed. SC 2× ili 3× na dan. Najteža komplikacija nefrakcioniranog heparina je krvarenje—liječi se prestankom davanja heparina; za teža krvarenja daje se protamin (1 mg/100 jed. heparina) jer dovodi do brze neutralizacije.

2. Varfarin (Marivarin, Coumadin): antagonist vitamina K, smanjuje razinu faktora II, VII, IX, X i antikoagulantnih proteina C i S. Primjenjuje se 2–3 dana: doza opterećenja je 5–10 mg/dan per os, nakon čega slijedi titracija dnevne doze u cilju održavanja PV na razini 1,5–2 puta iznad kontrolnog PV ili 2–3 puta ako se koristi metoda izračunavanja INR-a (International Normalized Ratio). Komplikacije su krvarenje, nekroza kože izazvana varfarinom (rijetko, u bolesnika s manjkom proteina C), teratogeni učinci. Učinak varfarina se neutralizira davanjem vitamina K; ako je potrebna žurna intervencija daje se infuzija svježe smrznute plazme. Brojni lijekovi potenciraju ili antagoniziraju učinak varfarina. Lijekovi koji potenciraju učinak su klorpromazin, kloral hidrat, sulfonamidi, kloramfenikol, ostali antibiotici širokog spektra, alopurinol, cimetidin, triciklički antidepresivi, disulfiram, laksativi, visoke doze salicilata, tiroksin, klofibrat. Neki bolesnici koji su osjetljivi na djelovanje varfarina imaju genetske defekte koji metaboliziraju lijek. Antagonisti su vitamin K, barbiturati, rifampicin, kolestiramin, oralni kontraceptivi, tijazidi.

3. Fondaparinuks: pentapeptid koji izravno inhibira faktor Xa. Daje se u dozi od 2.5 mg SC dnevno za profilaksu i 7.5 mg SC dnevno za liječenje tromboze i ne zahtijeva nadzor. Za razliku od heparina, ne veže se na trombocitni faktor 4 (PF4) i ne izaziva stvaranje antitijela koja uzrokuju TIH. Apiksaban i rivaroksaban su peroralni inhibitori faktora Xa. Apiksaban (5 mg PO 2×/dan) je djelotvoran kao varfarin kod DVT-a a učinkovitiji u prevenciji moždanog udara kod atrijske fibrilacije (AF).

4. Argatroban i lepirudin: direktni inhibitori trombina. Ovi se lijekovi uspoređuju s NMH i obično se koriste kod bolesnika s trombocitopenijom induciranom heparinom. Oba se prate određivanjem aktiviranog PTV. Dabigatran (150 mg PO 2×/dan) je peroralni inhibitor trombina i nije slabiji od varfarina za DVT niti za prevenciju moždanog udara kod AF.

Bolnička antikoagulantna terapija obično započinje heparinom u trajanju od 4–10 dana, kasnije se za dugoročno liječenje uvodi varfarin, s tim da se 3 dana uzimaju oba lijeka (vrijeme preklapanja). Trajanje antikoagulantne terapije ovisi o osnovnoj bolesti; potkoljenična DVT s jasnim precipitirajućim uzrokom liječi se 3 mjeseca; proksimalna ili idiopatska DVT ili PE, 6–12 mjeseci; recidivirajuća idiopatska DVT, najmanje 12 mjeseci; za embolijsku bolest s rizičnim faktorom potrebna je dugotrajna, doživotna terapija. Liječenje novim peroralnim inhibitorima faktora Xa i trombina je za bolesnika jednostavnije nego liječenje varfarinom, ali puno skuplje. Ovi su lijekovi u najmanju ruku usporedive djelotvornosti, imaju nižu stopu krvarenja i ne zahtijevaju laboratorijsko praćenje terapijske vrijednosti. Antidoti su u razvoju.

FIBRINOLITICI

Tkivni aktivator plazminogena (tPA) posreduju lizu ugruška aktiviranjem plazmina koji razgrađuje fibrin. Trenutno dostupne inačice su streptokinaza, urokinaza, anistreplaza (acilirani aktivator kompleksa plazminogen streptokinaze) i tri neznatno različita oblika rekombinantnog tPA: alteplaza, tenekteplaza i reteplaza. Indikacije su liječenje DVT, s manjom incidencijom postflebitičnog sindroma (kronična venska staza, kožne ulceracije) nego nakon heparinske terapije; masivna PE, okluzija udova arterijskim embolusom, liječenje akutnog IM, nestabilna angina pektoris. Doziranje fibrinolitika: (1.) tPA—za akutni IM i masivnu PE (odrasli >65 kg), udarna doza od 10 mg IV tijekom 1–2 min, zatim 50 mg IV tijekom 1 h, te 40 mg IV tijekom slijedeća 2 h (ukupna doza = 100 mg). tPA je neznatno učinkovitija, ali i skuplja od streptokinaze u liječenju akutnog IM. (2.) Streptokinaza—kod akutnog IM, 1,5 milijun i.j. IV tijekom 60 min, ili udarna doza od 20.000 i.j. u intrakoronarnoj (IC) infuziji, potom 2000 i.j./min tijekom 60 min IC. Za PE, arterijsku ili duboku vensku trombozu 250.000 i.j. tijekom 30 min, zatim 100.000 i.j./h tijekom 24 h (PE) ili 72 h (arterijska ili DVT). (3) Urokinaza—za PE, 4400 i.j./kg IV tijekom 10 min, potom 4400 (i.j./kg)/h IV tijekom 12 h.

Nakon fibrinolitičkog liječenja obično slijedi razdoblje antikoagulantnog liječenja heparinom. Fibrinolitici su kontraindicirani u bolesnika s: (1.) aktivnim unutarnjim kvarenjem; (2.) svježim (<2–3 mjeseca) cerebrovaskularnim incidentom; (3.) intrakranijskom neoplazmom, aneurizmom ili nedavnom traumom glave.

ANTITROMBOCITNI (ANTIAGREGACIJSKI) LIJEKOVI

Acetilsalicilna kiselina inhibira funkciju trombocita tako da sprječava sintezu tromboksana A2 blokiranjem ciklooksigenaze (COX-1). Tienopiridini (tiklopidin i klopidogrel) inhibiraju agregaciju trombocita koju inducira ADP tako da blokiraju njihov receptor (P2Y12). Dipiridamol djeluje tako da inhibira fosfodiesterazu, što dovodi do porasta razine cAMP i blokira aktivaciju. Antagonisti glikoproteina IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) blokiraju integrinske receptore na trombocitima i sprječavaju agregaciju trombocita. Sada su u primjeni tri takva lijeka: abciksimab, Fab fragment antitijela koji se veže na aktivirani oblik GPIIb/IIIa; eptifibatid, ciklički heptapeptid koji uključuje KGD tripeptidni motiv koji GPIIb/IIIa receptor prepoznaje; i tirofiban, derivat tirozina koji oponaša KGD motiv.

Acetilsalicilna kiselina (160–325 mg/dan) plus klopidogrel (doza zasićenja je 400 mg, potom 75 mg/dan) može sniziti učestalost arterijskih tromboza (moždani udar, IM) u visokorizičnih bolesnika. Antitrombocitni lijekovi primjenjuju se za sprječavanje moždanog udara, komplikacija nastalih kod perkutane koronarne intervencije i progresije nestabilne angine pektoris.

Opširnije vidi u Konkle BA: Bleeding and Thrombosis, pogl. 78, str. 400; Konkle BA: Disorders of Platelets and Vessel Wall, pogl. 140, str. 725; Arruda VR, High KA: Coagulation Disorders, pogl. 141, str. 732; Freedman JE, Loscalzo J: Arterial and Venous Thrombosis, pogl. 142, str. 740; i Weitz JI: Antiplatelet, Anticoagulant, and Fibrinolytic Drugs, pogl. 143, str. 745, u HPIM-19.