158. Sistemski lupus eritematodes, reumatoidni artritis i druge bolesti vezivnog tkiva

Urednik sekcije: prof. dr. sc. Srđan Novak, dr. med.
Prijevod: Tea Ahel, dr. med.,
prof. dr. sc. Srđan Novak, dr. med.

BOLESTI VEZIVNOG TKIVA

DEFINICIJA

Heterogena skupina poremećaja koji imaju određena zajednička obilježja, uključujući upalu kože, zglobova i drugih struktura bogatih vezivnim tkivom, kao i promijenjene obrasce imunoregulacije, uključujući stvaranje autoantitijela i poremećaje na razini stanične imunosti. Premda su određeni klinički entiteti jasno definirani, manifestacije bolesti mogu znatno varirati među bolesnicima, a moguće je i preklapanje kliničkih slika pojedinih bolesti.

SISTEMSKI LUPUS ERITEMATODES (SLE)

DEFINICIJA I PATOGENEZA

Bolest nepoznate etiologije u kojoj dolazi do oštećenja tkiva i stanica posredovanog odlaganjem autoantitijela i imunokompleksa. U patogenezi bolesti vjerojatno sudjeluju genetski i okolišni čimbenici te spolni hormoni. Pojavljuje se pojačana aktivnost limfocita T i B, stvaranje autoantitijela specifičnih za determinante antigena jezgre i poremećaj funkcije limfocita T.

KLINIČKA SLIKA

Približno 90% bolesnika su žene, uglavnom generativne dobi, a bolest je češća u crnaca nego u bijelaca. Tijek bolesti je najčešće obilježen periodima egzacerbacije i relativnog mirovanja. Može zahvatiti bilo koji organski sustav i ima širok raspon težine bolesti. Uobičajene manifestacije su:

  • Opći simptomi : umor, vrućica, malaksalost, gubitak tjelesne težine
  • Koža: osip (pogotovo “leptirasti” osip na jagodicama lica), fotosenzitivnost, vaskulitis, alopecija, oralni ulkusi
  • Artritis: upalni, simetrični, neerozivni
  • Hematološke: anemija (može biti hemolitična), neutropenija, trombocitopenija, limfadenopatija, splenomegalija, venske ili arterijske tromboze
  • Kardiopulmonalne: pleuritis, perikarditis, miokarditis, endokarditis. Bolesnici imaju povišeni rizik od infarkta miokarda uglavnom zbog ubrzane ateroskleroze.
  • Nefritis: klasifikacija je prvenstveno histološka (Tbl. 378-2, str. 2127, HPIM-19)
  • Gastrointestinalne: peritonitis, vaskulitis
  • Neurološke: psihoorganski sindrom, konvulzije, psihoza, cerebritis

Lupus izazvan lijekovima

Neki lijekovi mogu izazvati kliničku i imunološku sliku sličnu spontanom SLE, naročito: prokainamid, hidralazin, izonijazid, klorpromazin, metildopa, minociklin, inhibitori TNF-a. Prevladavaju opći simptomi te simptomi od strane zglobova, pleure i perikarda, dok su rijetko zahvaćeni CNS i bubrezi. Svi bolesnici imaju ANA, mogu biti prisutna antihistonska antitijela, ali su antitijela na dsDNK i hipokomplementemija rijetki. Većina se bolesnika oporavi po ukidanju lijeka.

DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK

  • Anamneza i fizikalni pregled
  • Prisutstvo ANA je glavna značajka, ali ANA pozitivitet nije specifičan za SLE. Laboratorijska obrada uključuje: KKS, brzinu SE, ANA i podtipove (antitijela na dsDNK, ssDNK, Sm, anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B, histone), razinu komponenti komplementa (C3, C4, CH50), serumske imunoglobuline, VDRL, protrombinsko vrijeme, parcijalno tromboplastinsko vrijeme, antikardiolipinska antitijela, lupus antikoagulant, kvalitativnu analizu urina.
  • Odgovarajuće radiološke pretrage
  • EKG
  • Biosija bubrega ukoliko postoje dokazi za glomerulonefritis

DIJAGNOZA

Klasifikacijski kriteriji korišteni u svrhu postavljanja dijagnoze u studijama mogu poslužiti kod pojedinačnih pacijenata za procjenu vjerojatnosti da se radi o SLE. Četiri ili više kriterija imaju specifičnost od 93% i osjetljivost od 92% za SLE (Tbl. 378-3, str. 2127, HPIM-19).

LIJEČENJE SISTEMSKI LUPUS ERITEMATODES

Odabir terapije ovisi o tipu i težini bolesti. Terapijski ciljevi su kontrola akutnih teških egzacerbacija te supresija simptoma na prihvatljivu razinu uz primjenu adekvatne terapije održavanja. Izbor terapije ovisi o tome radi li se o (1.) obliku bolesti koji ugrožava život i postoji li rizik oštećenja organa, (2.) jesu li manifestacije bolesti reverzibilne, te (3.) predstavlja li ono najbolji način prevencije komplikacija bolesti i samog liječenja (Sl. 378-2, str. 2128, i Tbl. 378-5, str. 2130, HPIM-19).

Konzervativno liječenje blažih oblika SLE

  • NSAR (npr. ibuprofen 400–800 mg 3 do 4 puta dnevno). Uzeti u obzir bubrežne, gastrointestinalne i kardiovaskularne komplikacije.
  • Antimalarici (hidroksiklorokin 400 mg/d): može ublažiti opće, kožne i zglobne manifestacije. Obavezna je oftalmološka evaluacija prije i tijekom terapije radi isključivanja toksičnog učinka na očima.
  • Belimumab (10 mg/kg IV po shemi: tjedan 0, 2, 4, zatim jednom mjesečno). Specifični inhibitor stimulatora B limfocita (BLyS). Ne primjenjuje se u težim slučajevima SLE poput nefritisa i promjena u CNS-u te je primjena ograničena na bolesnike s blagom i srednje aktivnom bolešću.

Liječenje SLE koji ugrožava život

  • Sistemski glukokortikoidi.
  • Citotoksični/imunosupresivni lijekovi: uz glukokortikoide kod teškog SLE.

    1.Ciklofosfamid: primjenjuje se jednom mjesečno u udarnoj dozi od 500–1000 mg/m2 IV kroz 6 mjeseci, potom slijedi faza održavanja s mikofenolat mofetilom ili azatioprinom. Europske studije su pokazale učinkovitost ciklofosfamida u shemi 500 mg IV svaki drugi tjedan do 6 doza, međutim ostaje nejasno hoće li se ovi podaci odnositi i na populaciju u SAD-u.

    2.Mikofenolat mofetil: 2–3 g/d; podaci o učinkovitosti su ograničeni na liječenje nefritisa. Veći udio bolesnika afričkoameričkog podrijetla ima odgovor na liječenje mikofenolat mofetilom u odnosu na liječenje ciklofosfamidom.

3. Azatioprin: može biti učinkovit ali se terapijski odgovor postiže sporije.

REUMATOIDNI ARTRITIS (RA)

DEFINICIJA I PATOGENEZA

Kronična multisistemska bolest nepoznate etiologije karakterizirana perzistentnim upalnim sinovitisom koji uglavnom simetrično zahvaća periferne zglobove. Iako su razaranje hrskavice, erozije kostiju i deformiteti zglobova glavna obilježja, sam tijek RA može biti varijabilan. Zapažen.a je povezanost sa HLA-DR4; u patogenezi bolesti određenu ulogu imaju i genetski i okolišni čimbenici. Progresija RA je imunološki posredovano zbivanje u kojem oštećenje zgloba nastaje uslijed hiperplazije sinovije, infiltracije sinovije limfocitima te lokalnog stvaranja citokina i kemokina od strane aktiviranih limfocita, makrofaga i fibroblasta.

KLINIČKA SLIKA

RA se javlja u 0.5–1.0% populacije; tri puta češće u žena nego u muškaraca. Prevalencija raste s dobi, a pojavnost je najviša u četvrtom i petom desteljeću života.

Zglobne manifestacije

Tipično simetrični poliartritis perifernih zglobova uz bol, osjetljivost i oticanje zahvaćenih zglobova; jutarnja zakočenost je česta; često su zahvaćani proksimalni interfalangealni (PIP) i metakarpofalangealni (MCP) zglobovi; deforamcije zglobova uslijed trajne upale.

Izvanzglobne manifestacije

Kožne: reumatoidni čvorići, vaskulitis

Plućne: čvorići, intersticijske promjene, obliteracijski bronhiolotis–pneumonija u organizaciji (BOOP), zahvaćenost pleure, Caplanov sindrom [sero (+) RA udružen s pneumokoniozom]

Očne: suhi keratokonjunktivitis, episkleritis, skleritis

Hematološke: anemija, Feltyjev sindrom (splenomegalija i neutropenija)

Srčane: perikarditis, miokarditis

Neurološke: mijelopatije uslijed zahvaćenosti vratne kralježnice, kompresivne neuropatije, vaskulitis

DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK

  • Anamneza i fizikalni pregled uz detaljan pregled svih zglobova.
  • Reumatoidni faktor je prisutan u više od 66% bolesnika; njegova prisutnost korelira s težinom bolesti, prisutstvom čvorića i izvanzglobnih manifestacija.
  • Antitijela na ciklički citrulinski protein (anti-CCP) imaju sličnu senzitivnost, ali višu specifičnst nego RF; mogu biti najkorisnija u dijagnozi ranog RA; najčešće su prisutna u bolesnika s agresivnom bolesti s tendencijaom razvoja koštanih erozija.
  • Ostale laboratorisjke pretrage: KKS, brzina SE.
  • Analiza sinovijalne tekućine: u svrhu isključivanja bolesti odlaganja kristala i infekcije.
  • Radiološke pretrage: jukstaartikularna osteopenija, suženje zglobnog prostora, erozije rubova zgloba. Učiniti RTG prsnog koša.

DIJAGNOZA

Jednostavna u bolesnika s tipičnom manifestacijom bolesti. Može biti otežana u ranom RA. Klasifikacijski kriteriji su ažurirrani 2010. godine (Tbl. 380-1, str. 2143, HPIM-19).

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

Giht (ulozi), SLE, psorijatični artritis, infektivni artritis, osteoartritis, sarkoidoza.

LIJEČENJE REUMATOIDNI ARTRITIS

Ciljevi: ublažiti bol, smanjiti stupanj upale, poboljšati/održati funkciju, spriječiti dugoročno oštećenje zglobova, kontrolirati sistemske promjene. Sve je rašireniji stav agresivnijeg liječenja RA u ranijem stadiju bolesti (Tbl. 380-2, HPIM-19, str. 2146–2147). Svi lijekovi koji se koriste u liječenju RA nose rizik od određenih toksičnih učinaka te je za mnoge potreban probir prije početka primjene i monitoriranje za vrijeme liječenja.

  • Edukacija oboljelih o bolesti i zaštiti zglobova.
  • Fizikalna i radna terapija: jačanje periartikularnih mišića, razmotriti primjenu ortopedskih pomagala.
  • Acetilsalicilna kiselina (ASK) ili NSAR.
  • Glukokortikoidi intraatrikularno.
  • Sistemski glukokortikoidi.
  • Lijekovi koji mijenjaju tijek bolesti (DMARDs od engl. disease-modifying antirheumatic drugs): npr. metotreksat, hidroksiklorokin, sulfasalazin, leflunomid.
  • Biološka terapija.
  • TNF-modulirajući lijekovi (etanercept, infliksimab, adalimumab, golimumab, certolizumab): učinkoviti u kontroli RA u mnogih bolesnika, mogu usporiti progresiju radiološkog oštećenja zgloba i smanjiti invalidnost. Nose rizik za razvoj teških infekcija i određene toksičnosti.
  • Abatacept (CTLA4-Ig): inhibira aktivaciju limfocita T, može se primijeniti s ili bez metotreksata.
  • Rituksimab: kimeričko antitijelo usmjereno na CD20 koje smanjuje broj zrelih limfocita B. Odobren za liječenje tvrdokornog RA.
  • Tocilizumab: humanizirano monoklonsko antitijelo, antagonist receptora IL-6.
  • Tofacitinib: mala molekula koja inhibira prvenstveno JAK1 and JAK3. Za oralnu primjenu.
  • Anakinra: antagonist receptora IL-1 odobren za liječenje RA, ali se rijetko primjenjuje obzirom na skromnu kliničku učinkovitost.
  • Kirurško liječenje: može se razmotriti kod teških oštećenja funkcije zgloba uslijed deformacije.

SISTEMSKA SKLEROZA (SKLERODERMIJA, SSC)

DEFINICIJA I PATOGENEZA

Sistemska skleroza (SSc) je multisistemska bolest koju karakteriziraju zadebljanje kože (sklerodermija) i tipično zahvaćenost više unutarnjih organa (prvenstveno gastrointestinalni trakt, pluća, srce i bubrezi). Patogeneza je nejasna; uključuje imunološke mehanizme koji vode u oštećenje vaskularnog endotela i aktivaciju fibroblasta.

KLINIČKA SLIKA

  • Koža: edem kože kojeg prati fibroza (prvenstveno udovi, lice, trup); teleangijektazije; kalcinoza, Raynaudov fenomen
  • Artralgije i/ili artritis
  • Gastrointestinalni trakt: hipomotilitet jednjaka; hipofunkcija crijeva; gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE prema engl. gastric antral vascular ectasia)
  • Pluća: intersticijska bolest pluća, plućna arterijska hipertenzija, alveolitis
  • Srce: perikarditis, kardiomiopatija, poremećaji provodnje
  • Bubreg: hipertenzija; bubrežna kriza/zatajenje

Postoje dva osnovna oblika (podtipa) bolesti:

  1. Difuzna kožna SSc: brzi razvoj simetričnih zadebljanja kože proksimalnih i distalnih dijelova udova, lica i trupa. Visok rizik zahvaćanja unutarnjih organa u ranom stadiju bolesti.
  2. Ograničena kožna SSc: često prethodi dugotrajni Raynaudov fenomen prije pojave drugih obilježja; zahvaćenost kože ograničena na prste (sklerodaktilija), ekstremitete distalno od laktova, i lice; generalno povezana s boljom prognozom ali može biti povezana s plućnom arterijskom hipertenzijom; podtip ograničene kožne SSc ima značajke tzv. CREST sinndroma (calcinoza, Raynaudov sindrom, poremećaj motilteta jednjaka, sklerodaktilija, teleangijektazije).

DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK

  • Anamneza i fizikalni pregled s posebnom pažnjom na krvni tlak (pokazatelj zahvaćenosti bubrega).
  • Laboratorijske pretrage: brzina SE, ANA (anticentromere - povezano s ograničenom SSC, specifična antitijela uključuju antitopoizomerazu I (Scl-70). Prepoznat je širok raspon antitijela povezanih sa specifičnim kliničkim značajkama (Tbl. 382-3, HPIM-19, str. 2157).
  • Radiološke pretrage: RTG prsnog koša, pasaža jednjaka barijevom kašom ukoliko je indicirano, RTG šaka može prikazati resopciju distalnih falangi i kalcinozu.
  • Dodatne pretrage: EKG, ultrazvuk srca, testovi plućne funkcije (PFT prema engl. pulmonary function tests), razmotriti biopsiju kože.
LIJEČENJE SISTEMSKA SKLEROZA
  • Edukacija o toplom odijevanju, prestanak pušenja, antirefluksne mjere.
  • Blokatori kalcijevih kanala (npr. nifedipin), su korisni kod Raynaudovog fenomena. Drugi potencijalno učinkoviti lijekovi: sildenafil, losartan, nitroglicerinska pasta, fluoksetin, bosentan, digitalna simpatektomija.
  • ACE inhibitori: posebno važni kod kontrole arterijske hipertenzije i smanjenja progresije bubrežne bolesti.
  • Antacidi, H2 antagonisti, omeprazol, i metoklopramid mogu biti učinkoviti kod ezofagealnog refluksa.
  • d-Penicilamin: kontroverze o učinkovistosti u redukciji kožnih zadebljanja i prevencije zahvaćenosti organa, izostanak boljeg učinka kod doza viših od 125 mg svaki drugi dan.
  • Glukokortikoidi: neučinkoviti u usporavanju progresije SSc; indicirani su kod upalnog miozitisa ili perikarditisa; visoke doze su povezane s razvojem bubrežne krize.
  • Ciklofosfamid: poboljšava plućnu funkciju i preživljenje u bolesnika s alveolitisom.
  • Epoprostenol ili treprostinil (prostaciklin), bosentan (antagonist receptora endotelina-1), sildenafil (inhibitor fosfodiesteraze tip 5): može poboljšati kardiopulmonalnu hemodinamiku u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom.

MIJEŠANA BOLEST VEZIVNOG TKIVA (MCTD)

DEFINICIJA

Sindrom kojeg karakterizira kombinacija kliničkih obilježja sličnih onima u SLE, SSc, polimiozitisu i RA; uočen je neuobičajeno visok titar cirkulirajućih antitijela na ribonukleoprotein jezgre (RNP). Pitanje je li MCTD poseban entitet ili se radi o podtipu SLE ili RA je predmet diskusija.

KLINIČKA SLIKA

Raynaudov sindrom, poliartritis, otečene šake ili sklerodaktilija, disfunkcija jednjaka, plućna fibroza, upalna miopatija. Bubrežna zahvaćenost se javlja u 25% slučajeva. U laboratorijskim pretragama se nađe visok titar ANA, vrlo visok titar antitijela na RNP, pozitivan RF u oko 50%.

DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK

Sličan onome kod SLE i SSc.

LIJEČENJE MIJEŠANA BOLEST VEZIVNOG TKIVA

Malo objavljenih podataka. Liječenje se temelji na kliničkoj slici, a pristup je sličan kao kod liječnja istih manifestacija u sklopu SLE/SSc/polimiozitisa/RA.

SJÖGRENOV SINDROM

DEFINICIJA

Imunološki poremećaj obilježen progresivnim razaranjem egzokrinih žlijezda limfocitima koji najčešće dovodi do simptomatske suhoće očiju i usne šupljine; može biti povezan s ekstraglandularnim manifestacijama; pretežno se javlja u žena srednje dobi; može biti primaran ili sekundaran kad se javlja zajedno s drugim autoimunim bolestima. Limfom se javlja u oko 6% slučajeva, najčešće se radi o benignom žljezdanom MALT limfomu.

KLINIČKA SLIKA

  • Opći simptomi: umor
  • Simptomi suhoće: suhi keratokonjunktivitis i kserostomija
  • Suhoća drugih tjelesnih površina: sluznica nosa, vagine, traheje, kože
  • Ekstraglandularne manifestacije: artralgija/artritis, Raynaudov sindrom, limfadenopatija, intersticijski pneumonitis, vaskulitis (uglavnom koža), nefritis, limfom

DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK

  • Anamneza i fizikalni pregled uz posebnu pozornost na pregled usne šuljine, očiju, limfnih čvorova i na eventualno prisutstvo drugih autoimunih poremećaja.
  • Prisutstvo antitijela je glavno obilježje bolesti (ANA, RF, anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B).
  • Druge laboratorijske pretrage: brzina SE, KKS, bubrežni, jetreni i testovi funckije štitnjače; elektroforeza serumskih proteina (hipergamaglobulinemija ili monoklonalna gamopatija su česte).
  • Oftalmološke pretrage radi dijagnosticiranja i kvantifikacije suhog keratokonjunktivitisa; Schirmerov test, Rose bengal bojanje.
  • Pregled usne šupljine: nestimulirani protok sline, procjena dentalnog statusa.
  • Biopsija slinovnica usne: pokazuje infiltraciju limfocitima i razaranje žljezdanog tkiva.

DIJAGNOZA

Objavljeni su Međunarodni klasifikacijski kriteriji koji se baziraju na kliničkim i laboratorijskim značajkama (Tbl. 383-5, HPIM-19, str. 2168).

LIJEČENJE SJÖGRENOV SINDROM
  • Redoviti stomatološki i oftalmološki pregledi.
  • Suhe oči: umjetne suze, lubricirajuće masti za oči, lokalna stimulacija sa cikličkim adenozin monofosfatom ili kapi ciklosporina.
  • Kserostomija: učestali manji gutljaji vode, bomboni bez šećera.
  • Pilokarpin ili cevimelin: mogu ublažiti simptome uzrokovane suhoćom.
  • Hidroksiklorokin: može ublažiti artralgije.
  • Glukokortikoidi: nisu učinkoviti za simptome uzrokovane suhoćom ali mogu ublažiti ekstraglandularne manifestacije bolesti.

ANTIFOSFOLIPIDNI SINDROM (APS)

DEFINICIJA

Autoantitijelima posredovana stečena trombofilija obilježena rekurentnim arterijskim i/ili venskim trombozama i/ili morbiditetom u trudnoći u prisutstvu autoantitijela na fosfolipid(PL)-vežuće proteine plazme. Može biti primaran ili sekundaran kad je povezan s drugim autoimunim bolestima.

KLINIČKA SLIKA

Sastoji se od vaskularnih trombotičkih manifestacija i morbiditeta u trudnoći (Tbl. 379-2 u HPIM-19, str. 2135). Katastrofični APS (CAPS) je brzoprogresivna tromboembolička bolest koja zahvaća tri ili više organskih sustava i može životno ugrožavati bolesnika.

DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK

Laboratorijsko ispitivanje parametara zgrušavanja koje uključuju parcijalno tromboplastinsko vrijeme, kaolinsko vrijeme zgrušavanja, test razrijeđenim zmijskim otrovom (Russell viper venom test), protutijela usmjerena na kardiolipin, β2 glikoprotein, protrombin. Protutijela treba mjeriti u dva navrata, u razmaku od 12 tjedana.

DIJAGNOZA

Potrebno je prisutstvo bar jednog kliničkog i jednog laboratorijskog obilježja za postavljanje dijagnoze.

LIJEČENJE ANTIFOSFOLIPIDNI SINDROM
  • Nakon prve tromboze u terapiju se uvodi varfarin doživotno u dozi kojom će se postići INR 2.5–3.5.
  • Morbiditet u trudnoći se može prevenirati primjenom kombinacije heparina i ASK-a u dozi od 80 mg dnevno. IV imunoglobulini (IVIG) mogu također prevenirati gubitak trudnoće. Glukokortikoidi su neučinkoviti.
  • Kod katastrofičnog APS u obzir uzeti antikoagulanse, glukokortikoide, plazmaferezu i IV imunoglobuline.

    Opširnije vidi u Hahn BH: Systemic Lupus Erythematosus, Pogl. 378, str. 2124; Shah A, St. Clair EW: Rheumatoid Arthritis, Pogl. 380, str. 2136; Varga J: Systemic Sclerosis (Skleroderma) and Related Disorders, Pogl. 382, str. 2154; Moutsopoulos HM, Tzioufas AG: Sjögren’s Syndrome, Pogl. 383, str. 2166; Moutsopoulos HM, Vlachoyiannopoulos PG: Antiphospholipid Syndrome, Pogl. 379, str. 2134, HPIM-19.

Politika privatnosti