Rak nepoznatog primarnog sijela (RNPS) se definira na slijedeći način: malignitet potvrđen biopsijom; primarno sijelo koje nije otkriveno nakon anamneze, fizikalnog pregleda, RTG prsnog koša, CT-a trbuha i zdjelice, KKS, biokemijskih testova, mamografije (žene), mjerenja razine β-humanog korionskog gonadotropina (hCG) (muškarci), α-fetoproteina (AFP) (muškarci) i specifičnog prostatičnog antigena (PSA) (muškarci); te kad histološki nalaz nije u skladu s nalazom biopsije primarnog tumora. Incidencija RNPS pada, vjerojatno zbog boljih patoloških dijagnostičkih kriterija; na RNPS danas otpada oko 3% svih karcinoma, dok je prije 15 god. to iznosilo 10–15%. Većina je bolesnika starija od 60 god. Tumori su često aneuploidni. Stanične linije tih tumora često imaju abnormalnosti na kromosomu 1.
Klinička slika
Bolesnici se mogu tužiti na umor, mršavljenje, bolove, krvarenje, oticanje trbuha, potkožne tvorbe i limfadenopatiju. Čim se metastatski malignitet potvrdi, dijagnostiku treba usmjeriti na otkrivanje eventualno izlječivih tumora poput limfoma, Hodgkinove bolesti, tumora zametnog epitela, karcinoma jajnika, raka glave i vrata i primitivnog neuroektodermalnog tumora, ili tumora kod kojih palijativne mjere imaju značajnu vrijednost, npr. rak dojke ili prostate. Općenito, napori da se utvrdi prisustvo tih vrsta tumora ovisi više o patologu nego o skupim kliničkim dijagnostičkim pretragama. Simptomi koji ukazuju na lokalizaciju, anamneza o izloženosti karcinogenu ili anamnestički podaci o ozljedi kožne lezije mogu usmjeriti kliničko ispitivanje. Međutim, pažljiv pregled odgovarajuće količine tumorskog tkiva svjetlosnim mikroskopom, određivanje ultrastrukture, te imunološke, kariotipske i molekularne analize su najvažniji dio dijagnostičke obrade u slučajevima kada se anamnestički i fizikalnim pregledom ne može naći ništa sumnjivo (Tbl. 75-1).
TABLICA 75-1 MOGUĆA PATOLOŠKA PROCJENA BIOPTATA UZETIH OD BOLESNIKA S METASTATSKIM KARCINOMOM NEPOZNATOG PRIMARNOG SIJELA
|
|
Procjena/nalazi
|
Pretpostavljeno primarno sijelo ili neoplazma
|
|
Histologija (bojanje hematoksilinom i eozinom)
|
|
Psamomska tjelešca, papilarna konfiguracija
|
Jajnici, štitnjača
|
|
Pečatne prstenaste stanice
|
Želudac
|
|
Imunohistologija
|
|
Obični leukocitni antigen (LCA, CD45)
|
Limfoidna neoplazija
|
|
Leu-M1
|
Hodgkinova bolest
|
|
Antigen membrane epitela
|
Karcinom
|
|
Citokeratin
|
Karcinom
|
|
CEA
|
Karcinom
|
|
HMB45
|
Melanom
|
|
Dezmin
|
Sarkom
|
|
Tireoglobulin
|
Karcinom štitnjače
|
|
Kalcitonin
|
Medularni karcinom štitnjače
|
|
Mioglobin
|
Rabdomiosarkom
|
|
PSA/prostatična kisela fosfataza
|
Prostata
|
|
Alkalna fosfataza posteljice
|
Jetra, želudac, zametne stanice
|
|
Placental alkaline phosphatase
|
Zametne stanice
|
|
β-humani korionski gonadotropin
|
Zametne stanice
|
|
B, T-stanični biljezi
|
Limfoidna neoplazma
|
|
S-100 protein
|
Neuroendokrini tumor, melanom
|
|
Makroprotein cistične tekućine
|
Dojka, znojna žlijezda
|
|
Estrogenski i progesteronski receptori
|
Dojka
|
|
Faktor VIII
|
Kaposijev sarkom, angiosarkom
|
|
Tireoidni transkripcijski faktor 1 (TTF-1)
|
Adenokarcinom pluća, štitnjače
|
|
Kalretinin, mezotelin
|
Mezoteliom
|
|
URO-III, trombomodulin
|
Mokraćni mjehur
|
|
Protočna citometrija
|
|
B, T-stanični biljezi
|
Limfoidna neoplazma
|
|
Ultrastruktura
|
|
Aktinsko-miozinski filamenti
|
Rabdomiosarkom
|
|
Sekretorne granule
|
Neuroendokrini tumori
|
|
Dezmosomi
|
Karcinom
|
|
Premelanosomi
|
Melanom
|
|
Citogenetika
|
|
Izokromosom 12p; 12q(–)
|
Zametna stanica
|
|
t(11;22)
|
Ewingov sarkom, tumor primitivnog neuroektoderma
|
|
t(8;14)a
|
Limfoidna neoplazma
|
|
3p(–)
|
Mikrocelularni rak pluća, karcinom bubrežnih stanica, mezoteliom
|
|
t(X;18)
|
Sinovijalni sarkom
|
|
t(12;16)
|
Miksoidni liposarkom
|
|
t(12;22)
|
Karcinom svijetlih stanica (melanom mekih dijelova)
|
|
t(2;13)
|
Alveolarni rabdomiosarkom
|
|
1p(–)
|
Neuroblastom
|
|
Analiza receptora
|
|
Estrogenski/progesteronski receptor
|
Dojka
|
|
Molekularno-biološka ispitivanja
|
|
Imunoglobulin, bcl-2, preuređenje T-staničnog receptorskog genaa
|
Limfoidna neoplazma
|
|
aIli bilo koje drugo preuređenje u kojem sudjeluje antigen-receptorski gen.
Kratice: AFP = α-fetoprotein; CEA = karcinoembrionalni antigen; PSA = prostatični specifični antigen.
|
Histologija
Oko 60% RNPS su adenokarcinomi, 5% su planocelularni karcinomi, a 30% su slabo diferencirane neoplazme koje se dalje ne klasificiraju svjetlosnim mikroskopom. Ekspresija podtipova citokeratina može suziti raspon mogućih dijagnoza (Sl. 75-1).
SLIKA 75-1 Pristup citokeratinskim (CK7 i CK20) biljezima koji se koriste kod karcinoma nepoznatog sijela.
Prognoza
Srednje preživljenjebolesnika s planocelularnim karcinomom iznosi 9 mjeseci, a onih s adenokarcinomom ili neklasificiranim tumorima 4–6 mjeseci. Bolesnici u kojih se otkrije primarno sijelo tumora obično imaju bolju prognozu. Povoljni prognostički faktori su ograničen primarni tumor i neuroendokrina histologija. Bolesnike bez primarne dijagnoze treba liječiti palijativno radioterapijom na simptomatske lezije. Kemoterapijskim protokolima za nepoznati primarni tumor rjeđe se postiže terapijski odgovor, ali je zato toksičnost uvijek prisutna. Određene kliničke značajke omogućavaju individualiziranu terapiju.
SINDROM NEPREPOZNATOG EKSTRAGONADALNOG KARCINOMA ZAMETNIH STANICA
U bolesnika <50 god. s tumorom koji zahvaća središnje strukture, plućni parenhim ili limfne čvorove te pokazateljima brzog rasta tumora, moguća dijagnoza je tumor zametnih stanica. Serumski tumorski markeri mogu i ne moraju biti povišeni. Cisplatina, etopozid i bleomicin (Pogl. 72) mogu dovesti do potpunog terapijskog odgovora u ≥25% slučajeva, a ~15% se može izliječiti. Takvu bi terapiju trebalo primijeniti i u bolesnika čiji tumori imaju abnormalnosti na kromosomu 12.
KARCINOMATOZA POTRBUŠNICE U ŽENA
Žene sa simptomima izazvanim tvorbom ili bolovima u zdjelici u kojih je pronađen adenokarcinom koji difuzno zahvaća trbušnu šupljinu, ali bez jasnog primarnog sijela, imaju primarni papilarni serozni karcinom potrbušnice. Prisutnost psamomskih tjelešaca u tumoru ili povišena razina CA-125 može ukazivati da tumor potiče iz jajnika. Takve bolesnice treba podvrći kirurškoj redukciji tumora nakon koje slijedi polikemoterapija paklitakselom i cisplatinom ili karboplatinom (Pogl. 73). Oko 20% bolesnica će reagirati na terapiju, a 10% će živjeti najmanje 2 godine.
KARCINOM AKSILARNOG LIMFNOG ČVORA U ŽENA
Ove žene trebaju primiti adjuvantnu terapiju za karcinom dojke prema menopauzalnom statusu čak i ako nemaju tvorbu u dojci pri fizikalnom pregledu ili mamografiji, a estrogenski i progesteronski receptori na tumoru nisu određeni ili su negativni (Pogl. 70). Ako se dojka na toj strani ne zrači, kasnije će se u do 50% tih bolesnica pojaviti tvorba u dojci. Premda je ovakva klinička situacija rijetka, moguće je postići dugotrajno preživljenje slično onom u žena sa stadijem II karcinoma dojke.
OSTEOBLASTIČNE KOŠTANE METASTAZE U MUŠAKARACA
Vjerojatnost raka prostate je visoka. Pokušaj s empirijskom hormonskom terapijom (leuprolid i flutamid) je opravdan (Pogl. 74).
METASTAZE U LIMFNIM ČVOROVIMA VRATA
Čak ako se i panendoskopijom ne otkrije primarni tumor glave i vrata, terapijski se odgovor u tih bolesnika može postići kemoterapijom (cisplatina i 5-fluorouracil). Katkad je terapijski odgovor dugotrajan (Pogl. 68).
Opširnije vidi u Varadhachary GR, Abbruzzese JL: Carcinoma of Unknown Primary, pogl. 120e, u HPIM-19.