NOKARDIOZA

Mikrobiologija

Nokardije su razgranate, savijene gram-pozitivne filamentozne bakterije koje se mogu prikazati modificiranim acidorezistentnim bojanjem. Ove saprofitne aerobne aktinomicete često su prisutne u zemlji.

• Devet vrsta ili pripadnika za vrstu vezanog kompleksa najčešće je povezano s infekcijama kod ljudi.
• Razlikovanje pojedinih vrsta u većini kliničkih laboratorija zahtjeva primjenu molekularnih tehnika identifikacije.
• Nocardia brasiliensis najčešće je povezana s lokaliziranim kožnim lezijama.

Epidemiologija

Nokardioza je prisutna širom svijeta i ima učestalost ~0,375 slučajeva na 100.000 osoba u zapadnim zemljama. Rizik od bolesti je veći od prosijeka kod osoba koje imaju deficijenciju stanično posredovanog imuniteta, npr. kod osoba s limfomom, transplantacijom, glukokortikoidnom terapijom ili HIV infekcijom s <250 CD4 + T stanica/μL.

Patogeneza

Pneumonija i invazivni oblik bolesti nastaju nakon inhalacije dijelova bakterijskog micelija.

• Nokardioza uzrokuje apscese s neutrofilnom infiltracijom i nekrozom.
• Mikroorganizam ima brojne mogućnosti preživljavanja unutar fagocita.

Klinička slika

• Plućni oblik bolesti: Pneumonija je obično subakutna, a manifestira tijekom više dana do tjedana. Kod imunokompromitiranih bolesnika može biti akutna.

– Naglašen simptom je kašalj s iskašljavanjem male količine gustog gnojnog sputuma, vrućica, anoreksija, gubitak težine i malaksalost. Rjeđi simptomi su dispneja, hemoptiza i bol u području prsnog koša.

– RTG (CXR) može pokazati pojedinačne ili multiple nodularne infiltrate različite veličine koji mogu stvarati kaverne. Empijem je prisutan kod četvrtine slučajeva nokardioze.

– Ekstrapulmonalna bolest je potvrđena u >50% slučajeva.

• Ekstrapulmonalni oblik bolesti: U 20% slučajeva diseminirane bolesti pluća nisu zahvaćena.

– Širenje nokardija (diseminacija) manifestira se pojavom subakutnih apscesa u mozgu (najčešće), koži, bubregu, kosti, oku i/ili mišiću.

– Moždani apscesi su obično supratentorijalni i često multilokularni, mogu biti pojedinačni ili multipli te imaju sklonost pražnjenja u komore ili širenja u subarahnoidalni prostor.

– Meningitis je rijedak i nokardija se teško može otkriti u uzorku likvora.

• Bolest koja nastaje nakon unošenja kroz kožu: obično se manifestira kao celulitis, limfokutani sindrom ili aktinomicetom.

– Celulitis se pojavljuje 1–3 tjedna nakon oštećenja kože (često kontaminirano zemljom).

• Čvrste, bolne, eritematozne, tople i nefluktuirajuće promjene mogu zahvatiti dublje strukture, ali diseminacija je rijetka.
• N. brasiliensis i vrste unutar N. otitidiscaviarum kompleksa najčešći su uzročnici celulitisa.

– Limfokutani oblik bolesti je sličan sporotrihozi i klinički se manifestira nastankom piodermatozne promjene na mjestu inokulacije, sa središnjom ulceracijom i gnojnim iscjetkom, ponekad boje meda.

• Potkožni čvorovi često su smješteni uzduž limfnih žila u koje dreniraju primarne lezije.

– Aktinomicetom nastaje kao nodularna (čvorasta) oteklina na mjestu lokalne traume sa stvaranjem fistule (tipično na stopalima ili rukama, iako i druga mjesta mogu biti zahvaćena); diseminacija je rijetka.

• Iscjedak koji se stvara može biti serozan ili purulentan i može sadržavati zrnca koja se sastoje od gomile micelija.
• Lezije koje se sporo šire uzduž fascijalnih površina zahvačaju susjednu kožu i potkožno tkivo te kost, što dovodi do opsežnih deformacija tijekom mjeseci ili godina.

• Bolesti oka: Endoftalmitis može nastati nakon operacije oka ili tijekom diseminacije bolesti.

Dijagnoza

• Sputum ili gnoj treba pregledati pod mikroskopom i kultivirati na prisustvo nokardije. Kod bolesnika s pneumonijom koju uzrokuje nokardija, mikroskopski preparat iskašljaja često je negativan, te je potrebna bronhoskopija da bi se dobio odgovarajući uzorak za dijagnostiku.

– Potrebna su 2–4 tjedna za porast uzročnika u kulturi. Laboratorij treba upozoriti da se sumnja na nokardiozu, jer je vjerojatnost izolacije tada veća.

– Pretpostavka je da pozitivne kulture nokardije iz sputuma otkrivaju imunokompromitirane domaćine, ali mogu predstavljati i kolonizaciju u imunokompetetnih bolesnika.

• Iscjedak iz promjene za koju se sumnja da je aktinomicetom treba pretražiti na prisustvo granula (zrnaca), čije prisustvo može pomoći u razlikovanju od diferencijalne dijagnoze eumicetoma (koji uzrokuju gljive) i botriomikoze (koji uzrokuju koki ili bacili).

– Granule iz aktinomicetoma sastoje se od finih filamenata (širine 0,5–1 μm) koje se šire iz središnje jezgre.

– Suprotno tome, granule iz eumicetoma imaju šire filamente (širine 2–5 μm) koje se nalaze unutar matriksa, a one iz botriomikoze sastoje se od ratresite mase bakterija.

• U bolesnika s plućnom ili diseminiranom bolesti trebalo bi napraviti slikovnu pretragu mozga.

LIJEČENJE NOKARDIOZA

• Sulfonamidi su empirijski lijekovi izbora i trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX; 10–20 mg TMP/kg jednom dnevno i 50–100 mg of SMX/kg jednom dnevno u početku liječenja, s kasnijim smanjejem na 5 odnosno 25 mg/kg jednom dnevno) može biti djelotvorniji nego sam sulfonamid.

– Testiranje osjetljivosti, naročito kod težih slučajeva ili kod bolesnika bez odgovora na terapiju može ponuditi druge mogućnosti liječenja, ali takvo testiranje treba napraviti referalni laboratorij.

– Alternativno, liječenje je moguće i drugim peroralnim antimikrobnim lijekovima uključujući minociklin, linezolid (dugotrajna primjena može imati nuspojave), amoksicilin uz dodatak klavulanske kiseline (osim za izolate unutar N. nova kompleksa), i fluorokinolone (moksifloksacin i gemifloksacin imaju najbolji učinak).

– Učinkovita parenterala terapija uključuje amikacin, ceftriakson, cefotaksim i imipenem.

• U empirijskom liječenju bolesnika s težom slikom bolesti daje se kombinacija TMP-SMX, amikacin, ceftriakson ili imipenem. Nakon određenog kliničkog poboljšanja može se nastaviti s peroralnim antimikrobnim liječenjem.

• Kirurško liječenje nokardijske infekcije slično je kao i kod drugih bakterijskih bolesti.

– Moždane apscese koji su veliki ili ne odgovaraju na liječenje antibioticima trebalo bi isprazniti aspiracijom.

– Kod ostalih oblika bolesti antimikrobno liječenje aktinimikoze u pravilu dovodi do izlječenja.

• Relaps je čest.

– Potrebno je dugotrajno liječenje (Tbl. 93-1).

TABLICA 93-1 TRAJANJE LIJEČENJA NOKARDIOZE
Oblik bolesti	Trajanje
Plućni ili sistemski
Normalna obrana domaćina	6–12 mjeseci
Nedostatna obrana domaćina	12 mjesecia
Bolest CNS-a	12 mjesecib
Celulitis, limfokutani sindrom	2 mjeseca
Osteomijelitis, artritis, laringitis, sinusitis	4 mjeseca
Aktinomicetom	6–12 mjeseci nakon kliničkog izlječenja
Keratitis	Lokalno: do očitog izlječenja
	Sistemski: do 2–4 mjeseca nakon očitog izlječenja
aU nekih bolesnika s AIDS-om i CD4+ T brojem limfocita <200/μL ili kroničnom granulomatoznom bolešću, liječenje plućnog ili sistemskog oblika mora se nastaviti trajno. bAko su sve očite promjene CNS-a odstranjene, trajanje liječenja se može smanjiti na 6 mjeseci.

– Bolesnike je potrebno pratiti barem 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

AKTINOMIKOZA

Mikrobiologija

Aktinomikozu uzrokuju anaerobne ili mikroaerofilne bakterije, prvenstveno iz roda Actinomyces (npr. A. israelii, A. naeslundii, A. odontolyticus), koje koloniziraju usta, kolon i rodnicu. Većina infekcija je polimikrobna, ali uloga drugih vrsta u patogenezi bolesti nije precizno utvrđena.

Epidemiologija

Aktinomikoza je povezana s lošom higijenom zubi, dužim korištenjem intrauterinih kontraceptivnih uložaka (IUCDs), i liječenjem bisfosfonatima.

Patogeneza

Nakon oštećenja mukoze sluznice, Actinomyces normalno prisutan kao dio fiziološke flore, širi se lokalno i na susjedne strukture polako i progresivno, bez zapreka. Obilježje aktinomikoze je nastanak pojedinačnih ili multiplih induracija s fibroznim stjenkama koje se opisuju kao “drvene.” Središnja nekroza lezije ispunjena je neutrofilima i sumpornim zrncima, te je važna za dijagnozu bolesti.

Klinička slika

• Oralno-cervikofacijalni oblik bolesti: Infekcija započinje oteklinom mekog tkiva, apscesom ili oteklinom, često na uglu čeljusti, s povremenim širenjem u mozak, vratnu kralježnicu ili prsni koš. Povremeno su prisutni bol, vrućica i leukocitoza. Radioterapija i naročito liječenje bisfosfonatom povezani su s aktinomikozom maksile i mandibule.
• Plućni oblik: Obično su zahvaćeni plućni parenhim i /ili pleuralni dio. Pojavljuju se bol u prsištu, vrućica i gubitak težine.

– Rendgenska slika prsnog koša pokazuje promjenu u vidu mase ili pneumonije. Može nastati kaverna ili medijastinalna ili hilarna adenopatija. Kod >50% bolesnika prisutan je izljev, empijem ili zadebljanje pleure.

– Promjene koje zahvaćaju fisure ili pleuru mogu zahvatiti medijastinum, susjednu kost ili stijenku prsnog koša. U odsutnosti ovih nalaza, bolest se često pogrešno dijagnosticira kao neoplazma ili upala pluća.

• Abdominalni oblik bolest: Postavljanje dijagnoze može biti izazov budući da se abdominalni oblik bolesti ne mora klinički očitovati mjesecima ili godinama nakon početnog zbivanja (npr. apendicitis, divertikulitis, operacije na crijevima). Svaki abdominalni organ ili područje može biti zahvaćeno.

– Bolest se obično očituje kao apsces, masa ili promjena fiksirana za susjedno tkivo, te se često zamjeni s malignom promjenom.

– Mogu nastati sinusni otvori na trbušnoj stijenci, perianalnom području ili drugim organima, te mogu oponašati upalnu bolest crijeva. Recidiv bolesti, nastanak rane ili fistule koja ne uspijeva cijeliti sugerira aktinomikozu.

• Zdjelični oblik bolesti: Zdjelična aktinomikoza je često udružena primjenom intrauterinih kontraceptivnih uložaka (IUCDs) koji stoji duže od godine dana. Razvija se sporo i može nastati nakon odstranjivanja uloška (spirale).

– Bolesnice imaju vrućicu, gubitak na težini, bol u trbušnoj šupljini i abnormalno vaginalno krvarenje ili iscjedak. Endometritis napreduje i stvara zdjeličnu masu ili tuboovarialni apsces.

– Kada nema simptoma infekcije a identificiraju se uzročnici iz roda Actinomyces u razmazima koji su obojani po Papanicolaou, ne treba vaditi intrauterini uložak, ali pacijentice treba redovito pratiti.

• Različita lokalizacija: Aktinomikoza može zahvatiti mišično-koštano tkivo, meka tkiva, ili (rijetko) CNS. Hematogeni rasap može zahvatiti pluća i jetru.

Dijagnoza

Na aktinomikozu treba posumnjati kada kroničan progresivni upalni process sa apscesom ili tvorba poput nakupine se širi na susjedna tkiva, razvija sinusne otvore, te kada bolesnik ima recidivirajući ili ponavljaući oblik infekcije unatoč primjeni antibiotika.

• Aspiracija, biopsija ili kirurška ekscizija odgovaraući su postupci za dobivanje uzorka za dijagnostiku aktinomikoze.
• Mikroskopski nalaz sumpornih zrnaca (granula) koji prestavlja in vivo nakupinu bakterija i kalcij fosfata u gnoju ili tkivu domaćina potvrđuje dijagnozu. Potrebno je napraviti dodatne histopatološke i mikrobiološke pretrage za razlikovanje aktinomikoze od micetoma i botriomikoze, budući da se kod obje bolesti razvijaju sumporne granule (zrnca).
• Potrebna je anaerobna kultivacija te 5–7 dana za porast, ali ponekad i duži period 2–4 tjedna. Primjena antibiotika, čak samo jedne doze, može utjecati na kultivaciju uzročnika.

LIJEČENJE AKTINOMIKOZA

• Kod ozbiljnih i teških infekcija preporučuje se IV liječenje 2–6 tjedna (obično penicilin, 18–24 milijuna jedinica IV dnevno) nakon čega slijedi peroralno liječenje 6–12 mjeseci (npr. penicilin ili ampicilin).

– Slabije proširena bolest, naročito ako je zahvaćeno cervikofacijalno i oralno područje, može se liječiti kraće vrijeme.

– Ako se liječenje nastavi i nakon povlačenja bolesti (što se može procijeniti pomoću CT-a ili MR-a) recidiv se svodi na najmanju moguću mjeru.

• Odgovarajuće alternativno liječenje uključuje tetracikline (npr. doksiciklin ili minociklin 100 mg PO/IV svakih 12h) ili klindamicin (900 mg IV svakih 8h ili 300–450 mg PO svakih 6h).

WHIPPLEOVA BOLEST

Mikrobiologija i epidemiologija

Whippleova bolest je kronična infekcija koja zahvaća brojne organe. Uzročnik je Tropheryma whipplei, gram pozitivan bacil koji se slabo prikazuje tehnikom bojenja. Seroprevalencijska istraživanja potvrđuju da je ~50% stanovnika zapadne Europe i ~75% u ruralnom Senegalu izloženo uzročniku T. whipplei. Put prijenosa nije sasvim istražen, ali vjerojatno uključuje feko–oralni način prijenosa i moguće širenje kapljičnim putem i/ili zrakom.

Klinička slika

Osoba koja je došla u kontakt s uzročnikom T. whipplei u pravilu postaje asimptomatski nosilac, ali može nastati i akutna bolest ili kronična infekcija (Whippleova bolest).

• Akutna infekcija: Kontakt s uzročnikom T. whipplei može dovesti do vrućice, akutnog gastroenteritisa, i/ili pneumonije.
• Kronična infekcija: “Klasična” Whippleova bolest u pravilu počinje sa oligo ili poliatralgijom/seronegativnim artritisom. GI znakovi i simptomi (proljev, gubitak težine, bol u abdomenu) zbog zahvaćanja duodenuma i/ili jejunuma započinju u prosjeku 6–8 godina kasnije. Drugi organski sustavi (npr. CNS, kardiovaskularni, plućni i limfatični sustav) su ponekad zahvaćeni.

Dijagnoza

Osnova dijagnostike je dokazati T. whipplei infekciju. PCR test iz uzorka tkiva ima općenito veću dijagnostičku vrijednost u odnosu na abdominalnu tekućinu. Uzorci koji se dobiju intestinalnom biopsijom šalju se na histološki pregled, te iako je i takav postupak važan u dijagnostici bolesti, manje je osjetljiv u odnosu na PCR.

LIJEČENJE WHIPPLEOVA BOLEST

Iako nije poznato optimalno doziranje i trajanje liječenjan (vjerojatno ovisi i o mjestu infekcije), ceftriakson (2 g IV svakih 24h) ili meropenem (1 g IV svakih 8h) tijekom 2 tjedna treba nastaviti s TMP-SMX (160/800 mg PO u dvije doze) tijekom 3–12 mjeseci. Ovaj terapijski pristup trebao bi biti učinkovit. Kod infekcije CNS-a ili kardiovaskularnog sustava, ceftriakson (2 g IV svakih 12h) ili meropenem (2 g IV svakih 8h) tijekom ≥2 tjedna treba nastaviti s doksiciklinom ili minociklinom peoralno uz dodatak hidroksiklorokina ili klorokina tijekom ≥1 godine.

Opširnije vidi u Filice GA: Nokardioza, Pogl. 199, str. 1084; i Russo TA: Aktinomikoza i Whipple bolest, Pogl. 200, str. 1088, u HPIM-19.