Hiperlipoproteinemija se može očitovati hiperkolesterolemijom, izoliranom hipertrigliceridemijom ili na oba načina. Genetske uzroke hiperlipoproteinemije sažeto prikazuje Tbl. 178-1. Šećerna bolest, pretilost, zlouporaba alkohola, oralni kontraceptivi, bubrežna bolest, jetrena bolest i hipotireoza mogu uzrokovati sekundarne hiperlipoproteinemije ili pogoršati osnovna hiperlipoproteinemična stanja.

TABLEICA 178-1 PRIMARNE HIPERLIPOPROTEINEMIJE UZROKOVANE POZNATIM MONOGENSKIM MUTACIJAMA
Genetski poremećaj	Proteinski (genski) defekt	Povišeni lipoproproteini	Klinički znakovi	Genetski prijenos	Procijenjena incidencija
Hipertrigliceridemija
Deficit lipoprotein lipaze	LPL (LPL)	Hilomikroni, VLDL	Eruptivni ksantomi, hepatosplenomegalija, pankreatitis	AR	~1/1.000.000
Obiteljski deficit apo CII	Apo CII (APOC2)	Hilomikroni, VLDL	Eruptivni ksantomi, hepatosplenomegalija, pankreatitis	AR	<1/1.000.000
Apo A-V deficit	Apo A-V (APOA5)	Hilomikroni, VLDL	Eruptivni ksantomi, hepatosplenomegalija, pankreatitis	AR	<1/1.000.000
GPIHBP1 deficit	GPIHBP1	Hilomikroni	Eruptivni ksantomi, pankreatitis	AR	<1/1.000.000
Miješana hiperlipidemija
Obiteljski deficit jetrene lipaze	Jetrena lipaza (LIPC)	VLDL čestice, HDL	Pankreatitis, KB	AR	<1/1.000.000
Obiteljska disbetalipoproteinemija	ApoE (APOE)	Hilomikronske čestice, VLDL čestice	Palmarni i tuberoeruptivni ksantomi, KB, BPKŽ	AR	~1/10.000
Hiperkolesterolemija
Obiteljska hiperkolesterolemija	LDL receptor (LDLR)	LDL	Ksantomi tetiva, KB	AD	~1/250 do 1/500
Obiteljski defekt apoB-100	ApoB-100 (APOB)	LDL	Ksantomi tetiva, KB	AD	<~1/1500
Autosomno dominantna hiperkolesterolemija, tip 3	PCSK9 (PCSK9)	LDL	Ksantomi tetiva, KB	AD	<1/1.000.000
Autosomno recesivna hiperkolesterolemija	ARH (LDLRAP)	LDL	Ksantomi tetiva, KB	AR	<1/1.000.000
Sitosterolemija	ABCG5 ili ABCG8	LDL	Ksantomi tetiva, KB	AR	<1/1.000.000
Kratice: AD = autosomno dominantno; apo = apolipoprotein; AR = autosomno recesivno; ARH = autosomno recesivna hiperkolesterolemija; KB = koronarna bolest; LDL = lipoprotein niske gustoće (engl. low-density lipoprotein); LPL = lipoprotein lipaza; BPKŽ = bolest perifernih krvnih žila (engl. peripheral vascular disease); VLDL = lipoprotein vrlo niske gustoće (engl. very-low density lipoprotein).

Standardnom analizom lipoproteina određuju se ukupni kolesterol, HDL i trigliceridi, a razina LDL-a se izračunava pomoću jednadžbe: LDL = ukupni kolesterol – HDL – (trigliceridi/5). Koncentracija LDL kolesterola može se izračunati pomoću ove metode samo ako su trigliceridi <4,0 mmol/L (<350 mg/dl). Razine LDL i HDL kolesterola su privremeno snižene tijekom nekoliko tjedana nakon infarkta miokarda ili akutnih upalnih stanja, ali se mogu precizno izmjeriti ako se krv uzme unutar 8 sati od događaja.

IZOLIRANA HIPERKOLESTEROLEMIJA

Povišena razina ukupnog plazmatskog kolesterola natašte [>5,2 mmol/L (>200 mg/dl)] uz normalnu razinu triglicerida gotovo je uvijek posljedica povećane koncentracije LDL kolesterola u plazmi. Rijetki pojedinci sa značajno povišenim HDL kolesterolom mogu također imati povišenu razinu ukupnog kolesterola u plazmi. Porast LDL kolesterola može biti posljedica monogenskih defekata, poligenskog poremećaja ili sekundarnih učinaka drugih bolesti.

OBITELJSKA HIPERKOLESTEROLEMIJA (OH)

OH je kodominantan genetski poremećaj koji je posljedica mutacije gena za LDL receptor. Razina LDL u plazmi je povišena pri rođenju i takva ostaje čitav život. U neliječenih se heterozigotnih odraslih osoba razina ukupnog kolesterola kreće od 7,1–12,9 mmol/ L (275–500 mg/dl). Plazmatska razina triglicerida je u pravilu normalna, dok je razina HDL kolesterola normalna ili snižena. Heterozigoti, osobito muškarci, skloni su ubrzanoj aterosklerozi i preuranjenoj koronarnoj bolesti (KB). Ksantomi tetiva (najčešće Ahilove tetive i ekstenzornih tetiva prstiju), tuberozni ksantomi (mekši, bezbolni čvorići na gležnjevima i stražnjici) i ksantelazme (odlaganje na vjeđama) su česta pojava. U homozigotnoj manifestaciji obiteljske hiperkolesterolemije dolazi do teške ateroskleroze u djetinjstvu.

OBITELJSKI MANJAK APO B-100

Ovaj autosomno dominantni poremećaj oštećuje sintezu i/ili funkciju apo B-100 te na taj način snižava afinitet za LDL receptor, usporava katabolizam LDL i uzrokuje fenokopiju obiteljske hiperkolesterolemije.

POLIGENSKA HIPERKOLESTEROLEMIJA

Većina umjerenih hiperkolesterolemija [<9,1 mmol/L (<350 mg/dl)] posljedica je međudjelovanja višestrukih genetskih defekata i vanjskih čimbenika kao što su način prehrane, dob i tjelesna aktivnost. Razine HDL i triglicerida u plazmi su normalne i nema ksantoma.

LIJEČENJE IZOLIRANA HIPERKOLESTEROLEMIJA

Liječenje svih ovih poremećaja uključuje ograničenje (smanjenje) unosa kolesterola kroz prehranu i inhibitore reduktaze HMG-CoA (statine). Inhibitori apsorpcije kolesterola, vezači žučne kiseline i nikotinska kiselina mogu se također razmotriti (Tbl. 178-2).

TABLICA 178-2 SAŽETI PRIKAZ VEĆINE ODOBRENIH HIPOLIPEMIKA
Lijek	Glavne indikacije	Početna doza	Maksimalna doza	Mehanizm djelovanja	Najčešće nuspojave
Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)	Povišen LDL-C; povišen KV rizik			↓ sinteza kolesterola, ↑ jetrenih LDL receptora, ↓ proizvodnja VLDL	Mialgije, artralgije, povišene transaminaze, dispepsija
Lovastatin		20–40 mg dnevno	80 mg dnevno
Pravastatin		40–80 mg dnevno	80 mg dnevno
Simvastatin		20–40 mg dnevno	80 mg dnevno
Fluvastatin		20–40 mg dnevno	80 mg dnevno
Atorvastatin		20–40 mg dnevno	80 mg dnevno
Rosuvastatin Pitavastatin		5–20 mg dnevno 1–2 mg dnevno	40 mg dnevno 4 mg dnevno
Inhibitor apsorpcije kolesterola	Povišen LDL-C			↓ apsorpcija kolesterola, ↑ LDL receptori	Povišene transaminaze
Ezetimib		10 mg dnevno	10 mg dnevno
Anionski vezači žučnih kiselina	Povišen LDL-C			↑ ekskrecija žučne kiseline i ↑ LDL receptori	Nadutost, konstipacija, povišeni trigliceridi
Kolestiramin		4 g dnevno	32 g dnevno
Kolestipol Kolesevelam		5 g dnevno 3750 mg dnevno	40 g dnevno 4375 mg dnevno
MTP inhibitor Lomitapid	HoFH	5 mg dnevno	60 mg dnevno	↓ proizvodnja VLDL	Mučnina, proljev, masna jetra
apoB inhibitor Mipomersen	HoFH	200 mg SC tjedno	200 mg SC tjedno	↓ proizvodnja VLDL	Lokalne reakcije, simptomi slični gripi, masna jetra
Nikotinska kiselina S trenutnim otpuštanjem S trajnim otpuštanjem S produženim otpuštanjem	Povišen LDL-C, povišeni TG	100 mg tid 250 mg bid 500 mg qhs	1 g tid 1.5 g bid 2 g qhs	↓ proizvodnja VLDL	Crvenilo kože, probavne smetnje, hiperglikemija, povišena urična kiselina, povišene aminotransaminaze
Fibrati Gemfibrozil Fenofibrat	Povišeni TG	600 mg bid 145 mg qd	600 mg bid 145 mg qd	↑ LPL, ↓ sinteza VLDL	Dispepsija, mialgija, kolelitijaza, povišene aminotransaminaze
Omega-3 masne kiseline Etilni esteri omega-3 masnih kiselina	Povišeni TG	4 g dnevno	4 g dnevno	↑ katabolizam TG	Dispepsija, zadah na ribu
Etil-EPA (eikozapentaenska kiselina)		4 g dnevno	4 g dnevno
Kratice: KV = kardiovaskularni; HDL-C = kolesterol-lipoprotein visoke gustoće (engl. high-density lipoprotein cholesterol); HoFH = homozigotna familijarna hiperkolesterolemija; LDL-C = LDL-kolesterol; LPL = lipoprotein lipaza; MTP = mikrosomalni trigliceridni transportni protein; TG = trigliceridi; VLDL = lipoprotein vrlo visoke gustoće (engl. very-low density lipoprotein).

IZOLIRANA HIPERTRIGLICERIDEMIJA

Hipertrigliceridemija se dijagnosticira određivanjem razine lipida u plazmi natašte nakon prekonoćnog gladovanja (≥12h). Hipertrigliceridemija u odraslih se definira razinom triglicerida >2,3 mmol/L (>200 mg/dl). Izolirano povišenje triglicerida u plazmi ukazuje da su povišeni hilomikroni i/ili lipoproteini vrlo niske gustoće (VLDL). Plazma je obično bistra kad je razina triglicerida <4,5 mmol/L (<400 mg/dl), a zamućena kada je razina veća jer čestice VLDL-a (i/ili hilomikrona) postaju dovoljno krupne da rasprše svjetlost. Kada su prisutni hilomikroni, nakon rashlađivanja od nekoliko sati na površini plazme pluta žućkasti (kremasti) sloj. Ksantomi na tetivama i ksantelazme se ne javljaju kod izolirane hipertrigliceridemije, ali kada je razina triglicerida >11,3 mmol/L (>1000 mg/dl) mogu se javiti eruptivni ksantomi (sitne narančasto-crvene papule) na trupu i udovima i može se vidjeti lipemia retinalis (narančasto-žute krvne žile mrežnice). Pankreatitis se češće javlja kod tako visokih koncentracija triglicerida.

OBITELJSKA HIPERTRIGLICERIDEMIJA

Kod ovog relativno čestog poligeno uvjetovanog poremećaja (~1 na 500), povišen plazmatski VLDL dovodi do povišenih vrijednosti koncentracije triglicerida u plazmi. Kod ovakvog stanja karakteristični su pretilost, hiperglikemija i hiperinzulinemija, a mogu ga pogoršati šećerna bolest, uživanje alkohola, oralni kontraceptivi i hipotireoza. Na dijagnozu upućuje trijas: povišeni plazmatski trigliceridi [2,8–11,3 mmol/L (250–1000 mg/dl)], normalne ili tek blago povišene vrijednosti kolesterola [<6,5 mmol/L (<250 mg/dl)] te snižen plazmatski HDL. Sekundarni oblici hipertrigliceridemije zbog gore navedenih stanja moraju se isključiti prije postavljanja dijagnoze obiteljske hipertrigliceridemije. Utvrđivanje hipertrigliceridemije u drugih krvnih srodnika u prvom koljenu pomaže kod postavljanja dijagnoze. Obiteljsku disbetalipoproteinemiju i kombiniranu obiteljsku hiperlipidemiju treba isključiti, jer su ta dva stanja udružena s ubrzanom aterosklerozom.

MANJAK LIPOPROTEINSKE LIPAZE

Ovaj rijedak autosomno recesivan poremećaj nastaje zbog nepostojanja ili manjka lipoproteinske lipaze, što onemogućava ispravan metabolizam hilomikrona. Nagomilavanje hilomikrona u plazmi dovodi do ponavljanih napada pankreatitisa, koji obično počinju u dječjoj dobi, kao i pojave hepatosplenomegalije. Ubrzana ateroskleroza nije karakteristična pojava.

MANJAK APO CII

Ovaj rijetki autosomno recesivni poremećaj nastaje zbog nepostojanja apo CII, bitnog kofaktora za lipoproteinsku lipazu. Posljedica toga je nakupljanje hilomikrona i triglicerida, što izaziva manifestacije slične onima kod manjka lipoproteinske lipaze.

LIJEČENJE IZOLIRANA HIPERTRIGLICERIDEMIJA

Sve bolesnike s teškom hipertrigliceridemijom treba staviti na prehranu bez masti uz nadoknadu liposolubilnih vitamina. Bolesnici s umjerenom hipertrigliceridemijom trebaju ograničiti unos masti, ugljikohidrata i alkohola. U onih s obiteljskom hipertrigliceridemijom mogu se primijeniti derivati fibrične kiseline, omega 3 masne kiseline ili nijacinska kiselina ako je dijetoterapija neuspješna (Tbl. 178-2).

HIPERKOLESTEROLEMIJA I HIPERTRIGLICERIDEMIJA

Povišene vrijednosti triglicerida i kolesterola uzrokuju porast i VLDL i LDL ili ostatnih čestica VLDL.

OBITELJSKA KOMBINIRANA HIPERLIPIDEMIJA (OKHL)

Ovaj nasljedni poremećaj, prisutan u 1/200 osoba, može uzrokovati različite lipoproteinske abnormalnosti u zahvaćenih pojedinaca, uključujući hiperkolesterolemiju (povišen LDL), hipertrigliceridemiju (povišeni trigliceridi i VLDL) ili oboje. Ateroskleroza je pritom ubrzana. Miješana dislipidemija (plazmatski trigliceridi 2,3–9,0 mmol/L [200–800 mg/dl], kolesterol 5,2–10,3 mmol/L [200–400 mg/dl] i HDL <10,3 mmol/L [<40 mg/dl] kod muškaraca i HDL <12,9 mmol/L [<50 mg/dl] kod žena, pozitivna obiteljska anamneza na hiperlipidemiju i/ili preuranjena kardiovaskularna bolest upućuju na dijagnozu OKHL. Mnogi od ovih bolesnika imaju i metabolički sindrom (Pogl. 118), pa je koji puta otežano razlikovati obiteljske i sekundarne uzroke hiperlipidemije. Svi bi bolesnici trebali ograničiti kolesterol i masti u prehrani, izbjegavati alkohol i oralne kontraceptive; bolesnici sa šećernom bolesti treba pristupiti agresivnijem liječenju. Inhibitor HMG-CoA reduktaze je najčešće neophodan, a mnogim bolesnicima je potreban i drugi lijek (inhibitor apsorpcije kolesterola, nijacin ili fibrat) za optimalnu kontrolu.

DISBETALIPOPROTEINEMIJA

Ovaj rijedak poremećaj povezan je s homozigotnošću za apo E2, koji ima smanjen afinitet za LDL receptor. Razvoj bolesti zahtijeva dodatne vanjske i/ili genetske faktore. Plazmatski kolesterol (6,5–13,0 mmol/L [250–500 mg/dl]) i trigliceridi (2,8–5,6 mmol/L [250–500 mg/dl]) su povišeni zbog nakupljanja VLDL i ostatnih čestica hilomikrona. Pacijenti se obično otkrivaju u odrasloj dobi zbog razvijenih ksantoma i preuranjene bolesti koronarnih i perifernih krvnih žila. Kožni ksantomi se javljaju u različitim oblicima, kao palmarni i tuberoeruptivni ksantomi. I trigliceridi i kolesterol su povišeni. Dijagnoza se postavlja elektroforezom lipoproteina (pokazujući široki beta pojas) ili kad je omjer VLDL (nakon ultracentrifugiranja) prema ukupnim trigliceridima u plazmi >0,3. Poremećaj se povezuje s ubrzanom aterosklerozom. Moraju se uspostaviti promjene u prehrani, a mogu biti potrebni i inhibitori HMG-CoA reduktaze, fibrati i/ili nijacin. Komorbiditeti, poput šećerne bolesti, pretilosti ili hipotireoze trebaju se primjereno liječiti.

SPRJEČAVANJE KOMPLIKACIJA ATEROSKLEROZE

Brojni i uvjerljivi podaci pokazuju da intervencije u smjeru sniženja LDL-C bitno smanjuju rizik kardiovaskularnih bolesti, uključujući infarkt miokarda i moždani udar, kao i ukupnu smrtnost. Stoga je imperativ da bolesnici s hiperkolesterolemijom budu procijenjeni o kardiovaskularnom riziku i za potrebu o intervenciji. Bolesnici s visokim rizikom za kardiovaskularne bolesti koji imaju povišene razine LDL-C u „normalnom“ rasponu imaju korist od intervencije u spuštanju razine LDL-C.

Način života Prvi pristup bolesniku s hiperkolesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom je u smjeru promjena životnih navika. Kod pretilih bolesnika, napori moraju biti usmjereni prema smanjenju tjelesne mase do idealne razine. Potrebno je savjetovanje o dijeti da se smanji sadržaj zasićenih masnih kiselina, trans masnih kiselina i kolesterola u prehrani. Redovito aerobno vježbanje ima relativno malen učinak na smanjenje razine LDL-C, iako postoji povoljan učinak na kardiovaskularne rizike, neovisno o smanjenju LDL-C.

Farmakološko liječenje hiperkolesterolemije Odluka o korištenju lijekova za spuštanje razine LDL-a, sa statinima kao prvom linijom liječenja, ovisi o razini LDL-C, kao i o stupnju kardiovaskularnog rizika. Općenito bolesnici s Mendelovskim poremećajem povišenog LDL-C, kao što je obiteljska hiperkolesterolemija moraju se liječiti s ciljem smanjenja vrlo visokog rizika za kardiovaskularne bolesti tijekom života i s liječenjem treba započeti čim prije u odrasloj dobi, koji puta i u dječjoj dobi. Inače, odluka o uvođenju lijekova za snižavanje LDL-a određuje se temeljem stupnja kardiovaskularnog rizika. U bolesnika s utvrđenom kardiovaskularnom bolesti, liječenje statinima je dobro potkrijepljeno podacima iz kliničkih studija i treba se provoditi neovisno o razini LDL-C. Za bolesnike starije od 40 godina bez klinički manifestne kardiovaskularne bolesti, AHA/ACC kalkulator rizika (http://professional .heart.org/professional/GuidelinesStatements/Prevention-Guidelines/UCM_457698_Prevention-Guidelines.jsp) može se koristiti u određivanju 10-godišnjeg apsolutnog rizika za KVB i važeće smjernice predlažu da 10-godišnji rizik >7.5% zaslužuje razmatranje uvođenja statinske terapije neovisno o razini LDL-C. Za mlađe bolesnike, procjena dugoročnog rizika za kardiovaskularne bolesti, može pomoći u donošenju odluke o uvođenju statinske terapije.

Opširnije vidi u Rader DJ, Hobbs HH: Disorders of Lipoprotein Metabolism, Pogl. 421, str. 2435; u HPIM-19.