AKUTNI GLOMERULONEFRITIS (GN)

Često se naziva „nefritičkim sindromom“. Razvija se u nekoliko dana i očituje se azotemijom, hipertenzijom, edemima, hematurijom, proteinurijom i ponekad oligurijom. Retencija soli i vode je posljedica smanjene glomerularne filtracije (GF) što može dovesti do kongestije cirkulacije. Nalaz eritrocitnih cilindara u urinu potvrđuje dijagnozu. Proteinurija je obično <3 g/dan. Većina akutnih GN je posredovana humoralnim imunološkim mehanizama. Klinički tok bolesti ovisi o osnovnoj leziji (Tbl. 142-1).

Akutni poststreptokokni GN

Ovo je prototip nefritičkog sindroma i najčešći uzrok GN u dječjoj dobi. Nefritis se razvija 1–3 tjedna nakon upale ždrijela ili kože “nefritogenim” sojevima beta-hemolitičkog streptokoka grupe A. Dijagnoza ovisi o pozitivnoj faringealnoj ili kožnoj kulturi (ako je uzeta), o pozitivnim (rastućim) titrovima antitijela na antistreptokokne antigene (ASO, anti-DNAza ili antihijaluronidaza) i hipokomplementemiji. Biopsijom bubrega dobiva se nalaz difuznog proliferativnog GN. Liječi se korekcijom volumne i elektrolitne neravnoteže. U većini slučajeva bolest prolazi spontano, premda je u odraslih prognoza manje povoljna, a vjerojatnost dugotrajno prisutnih patoloških nalaza u urinu veća.

Postinfektivni GN

Može uslijediti nakon drugih bakterijskih, virusnih I parazitskih infekcija. Primjeri su bakterijski endokarditis, sepsa, hepatitis B I pneumokokna pneumonija. Simptomi su blaži nego kod poststreptokoknog GN. Specifični IgA-dominantni akutni postinfektivni glomerulonefritis, s dominacijom depozita IgA na imunofluorescentnoj mikroskopiji, može se vidjeti nakon stafilokoknih infekcija. Uspješno liječenje primarne infekcije obično dovodi do povlačenja simptoma postinfektivnog GN, no u teškim slučajevima često je potrebno primijeniti kortikosteroide kako bi se očuvala bubrežna funkcija I izbjegla potreba nadomještanja bubrežne funkcije dijalizom.

BRZOPROGRESIVNI GLOMERULONEFRITIS

Definira se kao subakutno smanjenje GF za >50%, s nalazima za proliferativni GN; uz često preklapanje s onima karakterističnim za akutni GN (Tbl. 142-2). Općenito se razvrstavaju u tri glavne podvrste na temelju nalaza biopsije bubrega i patofiziologije: (1.) imunkompleksima uzrokovan, npr. kod sistemskog lupusa eritematodesa (SLE); (2.) “pauci-imuni” (s malo depozita), povezan sa antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima (ANCA); i (3.) uzrokovan antitijelima protiv bazalne membrane glomerula (anti-GBM), npr. kod Goodpastureova sindroma. Sva tri oblika obično imaju sliku proliferativnog GN s polumjesecima pod svjetlosnim mikroskopom, ali se razlikuju po rezultatima imunofluorescencije i nalazima elektronskog mikroskopa u bioptatu bubrega.

SLE (lupus)

Bubrežne promjene su posljedica odlaganja cirkulirajućih imunokompleksa. Klinički simptomi SLE-a sa ili bez bubrežnih promjena uključuju artralgije, “ leptirasti” kožni osip, serozitis, alopeciju i zahvaćanje CNS-a. Čest je nefrotski sindrom s bubrežnom insuficijencijom. Biopsija bubrega ukazuje na mezangijski, žarišni ili difuzni GN i/ili membransku nefropatiju. Difuzni GN, najčešći nalaz u bioptatu bubrega, očituje se aktivnim sedimentom urina, jakom proteinurijom i progresivnim bubrežnim zatajenjem, a prognoza je loša. Bolesnici imaju pozitivna ANA, anti-dsDNK antitijela i snižene vrijednosti komplementa. Liječi se glukokortikoidima i citostaticima. Najčešće se primjenjuje ciklofosfamid per os ili iv. jednom mjesečno, u pravilu kroz 6 mj.; bolesnici u fertilnoj dobi trebali bi prije započimanja terapije pohraniti spermu i jajne stanice radi nepovoljnog učinka citostatika na plodnost .U dugotrajnoj terapiji može se primjeniti mikofenolat mofetil ili azatioprin.

„Pauci-imuni“ GN povezan s antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima (ANCA)

Može biti ograničen na bubreg (idiopatski GN s malo imunokompleksa) ili povezan sa sistemskim vaskulitisom (granulomatozni poliangiitis[GPA, ranije poznat kao Wegenerova granulomatoza] ili mikroskopskim nodoznim poliarteritisom). Glavna karakteristika su cirkulirajuća ANCA. ANCA se detektiraju pomoću imunofluorescencije neutrofila fiksiranih u alkoholu; “perinuklearni” uzorak (pANCA) obično je posljedica prisutva antitijela protiv mijeloperoksidaze (MPO), dok je “citoplazmatski” uzorak (cANCA) gotovo uvijek posljedica reaktivnosti protiv proteinaze-3 (PR3). Obavezno treba učiniti potvrdni ELISA (engl. enzyme-linked immunosorbent assay) test na MPO i PR3 antigene, jer pANCA nalaz mogu uzrokovati antitijela protiv drugih komponenata neutrofila, npr. laktoferina; oni nemaju jednako specifičan odnos s vaskulitisom i GN-om s malo imunokompleksa. Titar anti-MPO ili anti-PR3 nije uvijek u korelaciji s aktivnošću bolesti.

Bolesnici obično imaju prodromalni sindrom “sličan gripi”, koji može obuhvaćati mijalgije, vrućicu, artralgije, anoreksiju i gubitak težine. Moguće su popratne kožne i plućne promjene, te simptomi od strane gornjeg respiratonog sustava (sinusitis) ili neurološke (mononeuritis) komplikacije pratećeg sistemskog vaskulitisa. Plućni nekrotizirajući kapilaritis može dovesti do hemoptiza i pulmonalne hemoragije.

Standardna početna terapija za brzoprogresivni GN s pozitivnim ANCA uključuje metilprednizolon i ciklofosfamid; alternativa je specifičnije smanjivanje broja B limfocita pomoću anti-CD20 antitijela s rituksimabom. Većina centara također će koristiti plazmaferezu za početno liječenje bolesnika s teškim plućno-bubrežnim sindromom kako bi se sačuvala bubrežna funkcija i izbjegla trajna potreba nadomještanja bubrežne funkcije dijalizom. Doza kortikosteroida se postupno smanjuje ubrzo nakon što se akutna upala stavi pod kontrolu; ciklofosfamid se nastavlja dok se ne postigne stabilna remisija, obično unutar 3–6 mjeseci. Bolesnici moraju dobiti profilaksu za pneumoniju uzrokovanu s Pneumocystis carinii (jiroveci) (PCP), tj. trimetoprim-sulfametoksazol, atovakvon (proguanilhidroklorid) ili dapson (diamino-difenil sulfon). Standradna imunosupresivna terapija održavanja obično traje 12–18 mjeseci nakon postizanja stabilne remisije; ona uključuje metotreksat, mofetil mikofenolat i azatioprin. Značajno je da bolesnici liječeni rituksimabom ne zahtijevaju peroralnu imunosupresivnu terapiju održavanja, ali mogu zahtijevati terapiju održavanja redovitim infuzijama rituksimaba ili ponovno liječenje rituksimabom nakon pojave recidiva.

GN uzrokovan antitijelima na bazalnu membranu glomerula (anti-GBM)

Uzrokovana je antitijelima protiv α3 NCI (nekolagene) domene kolagena tipa IV; dijagnoza se postavlja nalazom cirkulirajućih anti-GBM antitijela i linearne imunofluorescencije u bioptatu bubrega. Bolesnici mogu imati izolirani GN; Goodpastureov sindrom obuhvaća GN i plućnu hemoragiju. Terapijskim izmjenama plazme može se postići remisija; bolesnici kod kojih je potrebno i nadomještanje bubrežne funkcije dijalizom imaju lošiju prognozu kao i oni s >50% polumjeseca u bioptatu bubrega ili s kreatininom >5–6 mg/dL (442-530 µmol/L). Teška plućna hemoragija liječi se iv primjenom glukokortikoida (npr. 1 g/dan × 3 dana). Oko 10–15% bolesnika također će imati pozitivna ANCA na MPO, neki udruženo s vaskulitisom, npr. leukocitoklastičnim vaskulitisom kože.

Henoch-Schönleinova purpura

Generalizirani vaskulitis koji uzrokuje IgA nefropatiju, karakteriziran pojavom purpure, artralgija i boli u trbuhu; javlja se uglavnom u djece. Zahvaćenost bubrega se očituje hematurijom i proteinurijom. Serumski IgA je povišen u polovice bolesnika. Biopsija bubrega je korisna za prognozu. Terapija je simptomatska.

NEFROTSKI SINDROM (NS)

Očituje se proteinurijom (>3,5 g/dan) i hipoalbuminemijom (<30 g/L) uz popratne edeme, hiperlipidemiju i lipiduriju. Količinu izlučenih bjelančevina treba odrediti sakupljanjem 24-satnog urina, ali se može pratiti određivanjem omjera proteina i kreatinina u mokraći ili omjera albumina i kreatinina u slučajno uzetom uzorku urina. Mjerenje izlučivanja kreatinina urinom pomaže odrediti je li 24-satni urin sakupljen na ispravan način: dnevno izlučivanje kreatinina u muškaraca treba biti 20–25 mg/kg tjelesne težine, a u žena 15–20 mg/kg tjelesne težine. Kod nasumično uzetih uzoraka urina, omjer proteina ili albumina prema kreatininu u mg/dl približno odgovara izlučivanju proteina u 24-satnom urinu, jer je izlučivanje kreatinina samo neznatno veće od 1000 mg/dan/1.73 m2. Omjer proteina i kreatinina u urinu od 5 je prema tome sukladan s 5 g/dan/1.73 m2. Određivanje količine izlučenih proteina u jednokratno uzetom uzorku mokraće uglavnom je zamijenilo uobičajeno sakupljanje 24-satnog urina za praćenje ili probir, zbog lakšeg izvođenja pretrage i potrebne provjere je li sakupljeni 24-satni urin sakupljen u potpunosti i na adekvatan način. Ukupni omjer proteina i kreatinina ne otkriva mikroalbuminuriju, količinu izlučenog albumina koja je ispod razine detekcije testovima za određivanje ukupnih proteina; mjerenje omjera albumina i kreatinina u urinu je stoga poželjno kao alat za probir za manju proteinuriju.

Osim edema, komplikacije NS mogu biti tromboza renalnih vena i drugi tromboembolijski događaji, infekcije, nedostatak vitamina D, proteinska malnutricija i toksičnost lijekova uslijed smanjenog vezanja za proteine.

U odraslih, najčešći uzrok NS je dijabetes, a rjeđe je posljedica SLE, amiloidoze, lijekova, neoplazmi ili drugih poremećaja (Tbl. 142-3). Ponekad je uzrok nejasan, pa govorimo o idiopatskom NS . Uz poneki izuzetak dijabetičke nefropatije, na koju ukazuje odgovarajući prirodni tok proteinurije u dijabetičkih bolesnika, kod idiopatskog NS potrebno je učiniti biopsiju bubrega radi postavljanje dijagnoze i određivanja terapije.

Bolest minimalnih promjena

Uzrokuje oko 10–15% idiopatskih NS u odraslih, te čak 70–90% NS u djece. Krvnit lak je normalan; GF je normalna ili neznatno smanjena; sediment urina je uredan ili može sadržavati malobrojne eritrocite. Proteinska selektivnost je varijabilna u odraslih. Neki se slučajevi mogu povezati sa skorašnjom infekcijom gornjeg dišnog sustava, alergijom ili cijepljenjem; nesteroidni protuupalni lijekovi mogu uzrokovati bolest minimalnih promjena s intersticijskim nefritisom. Rjeđe se može razviti akutno zatajenje bubrega zbog popratne akutne tubularne nekroze, posebno u starijih osoba. Biopsija bubrega otkriva samo fuziju podocita pod elektronskim mikroskopom. Remisija proteinurije nakon primjene glukokortikoida najavljuje dobru prognozu; u slučaju recidiva može biti potrebna citotoksička terapija ili terapija inhibitorom kalcineurina. Napredovanje bolesti do zatajenja bubrega je rijetko. Neki slučajevi otporni na steroidnu terapiju pobuđuju sumnju na fokalnu sklerozu; kod ovih je bolesnika veća vjerojatnost da će bolest napredovati do završne faze KBB . U djece s bolesti minimalnih promjena i FSGS otpornom na steroide veća je vjerojatnost da je bolest genetski uzrokovana.

Membranski GN

Glavno obilježje su subepitelni depoziti IgG; na njega otpada oko 30% slučajeva NS u odraslih. Bolesnici imaju edeme i nefrotsku proteinuriju. Na početku su arterijski krvni tlak, GF i sediment urina obično normalni. Kasnije se razvijaju hipertenzija, blaga renalna insuficijencija i patološki nalaz sedimenta urina. Tromboza bubrežne vene je moguća i premda je incidencija niska, veća je nego uz druge oblike NS. Treba tragati za već postojećim bolestima kao što su SLE, hepatitis B, solidni tumori i izloženost lijekovima (npr. visoke doze kaptoprila ili penicilamina). Većina bolesnika s idiopatskim membranskim GN ima cirkulirajuća autoantitijela na M-tip fosfolipaze A2 (PLA2R), koja su eksprimirana na podocitima glomerula; titar PLA2R se može pratiti tijekom terapije ili se koristi kao alat za probir na idiopatski membranski GN kod nefrotskog sindroma. U nekih bolesnika bolest napreduju do terminalnog stadija KBB; oko 20–33% bolesnika može doživjeti spontanu remisiju. Najveća opasnost prijeti muškarcima, starijim osobama, hipertoničarima i osobama s jako izraženom proteinurijom (>6 g/dan). Optimalna imunosupresivna terapija je kontroverzna. Sami glukokortikoidi su neučinkoviti. Citostatici mogu potaknuti potpunu ili djelomičnu remisiju kod nekih bolesnika, kao i ciklosporin. Terapija rituksimabom, monoklonskim antitijelom usmjerenim na protein CD20 koji se nalazi na površini B limfocita pokazala je obećavajuće rezultate, u skladu s patofiziološkom ulogom B limfocita i anti-PLA2R antitijela. Smanjenje proteinurije pomoću inhibitora konvertaze angiotenzina (ACE) i/ili blokatora angiotenzinskih receptora (engl. ARB) također je važan dio terapije. Venske tromboembolije (DVT, tromboza bubrežne vene itd.) javljaju se u oko 7% bolesnika s membranskom nefropatijom; hipoalbuminemija je najznačajniji nezavisni predskazatelj rizika od venske tromboze. Profilaktička antikoagulacija se ne preporučuje za sve bolesnike, ali je treba uzeti u obzir kod bolesnika s vrlo visokim rizikom za vensku trombozu (albumin <2.0 g/dL) s niskim ili srednjim rizikom krvarenja.

Fokalna glomeruloskleroza (FGS)

Može biti primarna ili sekundarna. Prvenstveno se javlja akutno, iznenadno kao i bolest minimalnih promjena kod NS, ali uz hipertenziju, renalnu insuficijenciju i hematuriju. Uključuje fibrozu dijelova nekih (primarno jukstamedularnih) glomerula i nalazi se u oko 35% bolesnika s NS. Postoji nekoliko različitih patoloških podtipova idiopatske FGS, svaki sa svojim prognostičkim obilježjima. Posebno, tip “kolapsna glomerulopatija” ima patološku sličnost s nefropatijom u sklopu HIV-a (HIVAN); obje nefropatije uzrokuju brzoprogresivnu bolest.

Afroamerikanci su nerazmjerno pogođeni s FGS, HIVAN i drugim nedijabetičkim bolestima bubrega, s većom učestalošću, većom osjetljivošću (HIVAN) i mnogo većim rizikom za razvoj završne faze KBB. Za tipove gena APOL1 “specifične za afrikance”, koje kodiraju apolipoprotein L1 eksprimiran na podocitima glomerula, od nedavno se zna da predstavljaju povećan genski rizik za razvoj bolesti.

Liječenje primarne FGS obično započinje dugotrajnom primjenom steroida; u manje od polovice bolesnika postigne se remisija. Ciklosporin je alternativna terapija za održavanje remisije i za bolesnike rezistentne na steroide. Kao i kod drugih glomerulopatija, smanjenje proteinurije pomoću ACE inhibitora i/ili ARB također je važan dio terapije. Konačno, primarna FGS može se ponovno javiti nakon transplantacije bubrega, te može dovesti do gubitka alografta.

Sekundarna FGS može se pojaviti u kasnom stadiju bilo kojeg oblika bubrežne bolesti koja dovodi do gubitka nefrona (npr. raniji GN, prethodni teški pijelonefritis, bolest srpastih stanica, vezikoureteralni refluks). Liječi se ACE u cilju smanjenja proteinurije i kontrolom krvnog tlaka. Glukokortikoidi i drugi imunosupresivi nemaju povoljan učinak kod sekundarne FGS. Obično se primarni uzroci razlikuju od sekundarnih na osnovi kliničke slike, veličine bubrega, nalaza biopsije i popratnih bolesti.

Membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN)

Mezangijsko širenje i proliferacija zahvaćaju kapilarnu petlju. Postoje dvije ultrastrukturne varijante. U MPGN I postoje subendotelni gusti depoziti, te zrnati depoziti C3 indikativni za patogenezu izazvanu imunokompleksima, dok IgG i rane komponente komplementa mogu ili ne moraju biti prisutne. U MPGN II, lamina densa GBM-a je preoblikovana u gustu nakupinu, isto kao i bazalna membrana Bowmanove kapsule i tubuli. C3 je nepravilno raspoređen u GBM. Vidljive su male količine Ig (obično IgM), ali ranih komponenti komplementa nema.

Pacijenti s MPGN-om mogu imati genetske mutacije u komponentama komplementa ili regulatornim faktorima komplementa. Predložena je nova klasifikacija MPGN-a: bolest posredovana imunoglobulinima (ide preko klasičnog puta aktivacije komplementa) i bolest koja nije posredovana imunoglobulinima (ide preko alternativog puta aktivacije komplementa).

Razine serumskog komplementa obično su snižene. MPGN pogađa mlađe odrasle osobe. Krvni tlak i GF su patološki, a sediment urina je aktivan. Neki imaju akutni nefritis ili hematuriju. Slične se lezije javljaju u SLE i hemolitičko-uremičkom sindromu. Infekcija virusom hepatitisa C povezana je s MPGN, često s popratnom krioglobulinemijom. Glukokortikoidi, citotoksični lijekovi, antitrombotici i plazmafereza imaju ograničen terapijski uspjeh kod MPGN s HCV-om; rituksimab je novija terapija vidljivo učinkovitija. Treba razmotriti antivirusnu terapiju s direktnim djelovanjem, bez interferona, u bolesnika s MPGN-om i/ili krioglobulinemijskim vaskulitisom povezanim s HCV infekcijom, bilo kao primarnu terapiju ili, jednom kad je vaskulitis i/ili MPGN pod kontrolom, uz dodatak rituksimaba.

Dijabetička nefropatija

Najčešći je uzrok NS. Premda je prethodno trajanje diabetesa mellitusa (DM) varijabilno, proteinurija kod tipa 1 DM može se razviti 10–15 godina nakon pojave dijabetesa, napredovati do NS i potom dovesti do zatajenja bubrega kroz 3–5 godina. Retinopatija je gotovo univerzalna pojava u dijabetičara tipa 1 s nefropatijom, toliko da izostanak retinopatije treba potaknuti razmatranje druge glomerularne lezije (npr. membranske nefropatije). Nasuprot tome, samo oko 60% dijabetičara tipa 2 s dijabetičkom nefropatijom ima retinopatiju. Kliničke značajke su proteinurija, progresivna hipertenzija i progresivna renalna insuficijencija. Patološke promjene su mezangijska skleroza, difuzna i/ili nodularna (Kimmelstiel-Wilson) glomeruloskleroza. Međutim, bolesnici se rijetko podvrgavaju biopsiji bubrega; u mjeri u kojoj je godišnje mjerenje mikroalbuminurije rutinska pretraga za sve dijabetičare, prirodni tok bolesti je važna komponenta za dijagnozu. Pacijenti obično pokazuju progresiju od mikroalbuminurije (30–300 mg/24 h) do proteinurije dokazane test-trakicom (albuminuria >300 mg), a zatim malo pomalo očitu proteinuriju i KBB. Međutim, proteinurija može biti prilično promjenjiva u dijabetičkoj nefropatiji, s čak 25 g/24 h bez teške renalne insuficijencije ili, suprotno, s progresivnom renalnom insuficijencijom i ustaljenom, umjerenom proteinurijom.

Liječenje ACE inhibitorima odgađa nastanak nefropatije i završnog stadija KBB kod dijabetičara tipa 1 s mikroalbuminurijom i/ili smanjenom funkcijom bubrega pa ga treba propisati svim bolesnicima koji podnose tu skupinu lijekova. Ako se pojavi kašalj kod bolesnika liječenih ACE inhibitorom, ARB su sljedeći najbolji izbor. Dijabetičari tipa 2 s mikroalbuminurijom ili proteinurijom mogu se liječiti ACE inhibitorima ili ARB. Hiperkalijemija, hipotenzija i/ili pogoršanje GF-a može ograničiti monoterapiju ili kombiniranu terapiju inhibitorima renin-angiotenzin-aldosteronskog (RAA) sustava. Ako se razvije hiperkalijemija i ne može se kontrolirati, treba (1.) uspostaviti optimalnu kontrolu glukoze, (2.) dati diuretike Henleove petlje (ako je to inače svrsishodno) ili (3.) liječiti metaboličku acidozu (ako je izražena), a zatim strogo kontrolirati krvni tlak pomoću alternativnog lijeka iz neke druge skupine.

Evaluaciju NS-a prikazuje Tbl. 142-4.

ASIMPTOMATSKI PATOLOŠKI NALAZI U MOKRAĆI

Uzroci nenefrotske proteinurije i/ili hematurije bez popratnih edema, smanjene GF ili hipertenzije mogu biti višestruki (Tbl. 142-5).

Nefropatija tankih bazalnih membrana

Također poznata kao benigna obiteljska hematurija, može uzrokovati do 25% izoliranih, perzistentnu hematurija bez proteinurije. Karakteristična je difuzno stanjena bazalna membrana glomerula u bioptatu bubrega, uz minimalne druge promjene. Može biti nasljedna, uzrokovana u nekim slučajevima defektima kolagena tipa IV. Pacijenti imaju perzistentnu glomerularnu hematuriju, s minimalnom proteinurijom. Prognoza je kontroverzna, ali čini se da je relativno benigna.

IgA nefropatija

Drugi je vrlo čest uzrok recidivirajuće hematurije glomerularnog porijekla. Epizode makrohematurije se javljaju sa simptomima sličnima gripi, bez osipa po koži, abdominalnih bolova ili artritisa.Biopsija bubrega otkriva difuzno odlaganje IgA u mezangiju, često s manjom količinom IgG, gotovo uvijek sa C3 i properdinom, ali ne sa C1q ili C4. Prognoza je promjenjiva; u 50% slučajeva razvije se terminalna renalna insuficijencijau roku od 25 godina; muškarci s hipertenzijom i teškom proteinurijom imaju najveći rizik. Glukokortikoidi i drugi imunosupresivi nisu se pokazali učinkovitima, osim u bolesnika koji su imali brzoprogresivni GN. Nedavna randomizirana studija nadoknade ribljeg ulja ukazala je na skromnu terapijsku dobrobit. Rijetko recidivira u bubrežnom presatku nakon transplantacije bubrega.

Glomerulopatije u sklopu multisistemske bolesti (Tbl. 142-6)

Opširnije vidi u Lewis JB, Neilson EG: Glomerular Diseases, Pogl. 338, str. 1831, HPIM-19.