MIKROBIOLOGIJA

Stafilokoki su gram-pozitivni koki koji se u preparatu bojanom po Gramu vide kao grozdaste nakupine. Za razliku od streptokoka, pozitivni su u testu katalaze. Nepokretni su, aerobni i fakultativno anaerobni, a najviruletnija vrsta je Staphylococcus aureus, koji se razlikuje od ostalih stafilokoka po stvaranju koagulaze.

INFEKCIJE KOJE UZROKUJES. AUREUS

Epidemiologija

S. aureus je važan uzročnik izvanbolničkih i vodeći uzročnik bolničkih infekcija.

• Sastavni je dio normalne ljudske flore. Najčešće kolonizira prednji dio nosnica i orofarinks, ali također kolonizira kožu (posebno oštećenu), vaginu, područja aksile i perineuma. Sijela kolonizacije su rezervoari budućih infekcija.
• S. aureus prolazno kolonizira oko 30% zdravih osoba, dok je oko 10% trajno kolonizirano. Postotak je veći među dijabetičarima ovisnim o inzulinu, osobama zaraženim HIV-om, bolesnicima na parenteralnoj terapiji ili intravenskim ovisnicima, bolesni-cima na hemodijalizi, i onima s oštećenom kožom.
• Najčešće se prenosi izravnim osobnim kontaktom, iako je opisano i širenje putem respiratornih sekreta. Većinu infekcija uzrokuje soj koji je već dio mikrobiote bolesnika.
• Meticilin rezistentni S. aureus (MRSA) je uobičajen u bolnicama, a njegova se učestalost dramatično povećava u vanbolničkoj populaciji, među pojedincima bez prethodne medicinske izloženosti.

– U SAD-u, soj USA300 (tipiziran gel elektroforezom u pulsnom polju) uzrokuje većinu vanbolničkih infekcija MRSA-om (community acquired MRSA; CA-MRSA), i može dovesti do teške bolesti u imunokompetentnih bolesnika.

Patogeneza

S. aureus je piogeni patogen poznat po tome da potiče stvaranje apscesa.

• Invazivna bolest: Za nastanak infekcije koju uzrokuje invazivni S. aureus, moraju biti ispunjeni neki ili svi od navedenih koraka:

– Kolonizacija/inokulacija: Bakterije koloniziraju površinu tkiva ili se inokuliraju izravno u tkivo, npr. zbog manje abrazije ili putem pristupa IV kateterom.

– Invazija: Bakterije se umnožavaju na mjestu infekcije i stvaraju enzime koji im olakšavaju preživljavanje i lokalno širenje. Izolati CA-MRSA koji stvaraju toksin leukocidin Panton-Valentine, povezani su s ozbiljnijim infekcijama.

– Izbjegavanje mehanizama obrane domaćina: S. aureus posjeduje antifagocitnu polisaharidnu mikrokapsulu koja mu olakšava izbjeći obranu domaćina i igra ulogu u formiranju apscesa. Mikroorganizmi mogu preživjeti unutar stanica i u prikladnim uvjetima izazvati ponovno izbijanje infekcije.

– Metastatsko širenje: Zahvaljujući sposobnosti preživljavanja u polimorfo-nuklearnim leukocitima (PMN), S. aureus može koristiti te stanice za širenje i nasijavanje drugih sijela u tkivima.

• Bolest posredovana toksinom: S. aureus stvara tri vrste toksina: citotoksine, pirogene toksine (superantigene) i eksfolijativne toksine.

– Antitoksinska protutijela štite od stafilokokne bolesti posredovane toksinom.

– Enterotoksini i toksin 1 sindroma toksičnog šoka (TSST-1) djeluju kao “superantigeni” ili T-stanični mitogeni i uzrokuju oslobađanje velikih količina upalnih medijatora, stvarajući višesustavnu bolest koja uključuje vrućicu, osip i hipotenziju.

Dijagnoza

Infekcije koje uzrokuje S. aureus lako se dijagnosticiraju mikroskopskim pregledom preparata zaraženog tkiva obojanog po Gramu.

• Rutinske kulture zaraženog materijala obično daju pozitivne rezultate, a hemokulture su ponekad pozitivne čak i kad su infekcije lokalizirane na ekstravaskularna mjesta.
• Za brzu dijagnostiku razvijeni su PCR testovi koji se sve više koriste.

Klinički sindromi

Infekcije kože i mekih tkiva S. aureus uzrokuje različite kožne infekcije koje se očituju gnojnim mjehurićima, premda takvi mogu biti uzrokovani i streptokokom skupine A, te ostalim streptokoknim vrstama. Predisponirajući čimbenici su bolesti kože (npr. ekcem), oštećenja kože (npr. manje traume), injekcije, te loša osobna higijena.

• Infekcije mogu biti površne (npr. folikulitis, celulitis, impetigo) ili duboke i bolne (npr. furunkuli, karbunkuli, gnojni hidradenitis).

– Karbunkuli (često smješteni u donjem dijelu vrata) su ozbiljniji i bolniji od furunkula (čireva koji nastaju u folikulima dlake), a zbog stapanja lezija protežu se do dubljih dijelova potkožnog tkiva.

– Mastitis u dojilja se može prezentirati u rasponu od površinskog celulitisa do apscesa.

Infekcije mišića i kostiju Opširnije vidi u Pogl. 84.

• S. aureus je jedan od najčešćih uzroka osteomijelitisa, do kojeg dolazi hematogeno ili kontinuiranim širenjem s mjesta infekcije u mekom tkivu (npr. dijabetički ili vaskularni ulkus).

– Hematogeni osteomijelitis u odraslih često zahvaća kralježnicu, i javlja se u bolesnika s endokarditisom, na hemodijalizi, parenteralnoj terapiji ili u intravenskih ovisnika, te u dijabetičara. Može biti praćen snažnim bolovima u leđima i vrućicom, ali se može javiti i kao klinički okultna infekcija.

– Epiduralni apsces je ozbiljna komplikacija koja se može očitovati otežanim mokrenjem ili hodanjem, ili kao radikularna bol uz simptome osteomijelitisa. Ako izostane pravovremeno liječenje, mogu se razviti neurološki ispadi, što često zahtijeva kiruršku intervenciju.

– Na osteomijelitis nastao širenjem infekcije iz okolnog mekog tkiva ukazuju ogoljenje kosti, secernirajuća fistula, slabo cijeljenje ili stalni iscjedak iz rane.

• S. aureus je najčešći uzrok septičkog artritisa prirodnih zglobova u odraslih i djece. U odraslih može biti posljedica traume, operacije ili hematogene diseminacije.

– Najčešće zahvaćeni zglobovi su koljena, ramena, kukovi i falange.

– Ispitivanjem sinovijalne tekućine naći će se više od 50.000 PMN/μL, te gram-pozitivni koki u nakupinama u preparatu bojanom po Gramu.

• Piomiozitis, infekcija skeletnih mišića koja se viđa u tropima i u imunokompromitiranih bolesnika (poput bolesnika zaraženih HIV-om), dovodi do vrućice, otoka i boli iznad zahvaćenog mišića, a uzročnik je obično S. aureus.

Infekcije dišnog sustava

• U novorođenčadi i dojenčadi mogu se razviti ozbiljne infekcije koje se očituju vrućicom, dispnejom i respiratornim zatajenjem. Moguće komplikacije su pneumatocele (vrećaste šupljine s tankim stjenkama), pneumotoraks i empijem.
• Vanbolničkoj upali pluća obično prethodi virusna infekcija (npr. gripa), a očituje se vrućicom, krvavim iskašljajem, te pneumatocelama u srednjem polju pluća ili višestrukim mrljastim plućnim infiltratima.

– Hemokulture su obično negativne.

• Bolnička upala pluća je uobičajena kod intubiranih bolesnika, i ne razlikuje se od upala pluća drugih bakterijskih etiologija.

– Bolesnici imaju povećanu količinu gnojnog iskašljaja, vrućicu i novonastale plućne infiltrate, a mogu razviti respiratorni distres.

Bakterijemija i sepsaProcjenjuje se da učestalost metastatskog nasijavanja stafilokoka tijekom bakterijemije iznosi čak 31%, a najčešće se inficiraju kosti, zglobovi, bubrezi i pluća.

• Bakterijemija koju izrokuje S. aureus često je udružena s dijabetesom, infekcijom HIV-om i bubrežnom insuficijencijom. Ova stanja povećavaju rizik od komplikacija.

Infektivni endokarditisVidi Pogl. 80 za dodatne pojedinosti.

• S. aureus je vodeći uzrok endokarditisa diljem svijeta i obuhvaća 25–35% slučajeva.
• Učestalost se povećava kao posljedica uporabe intravenskih lijekova ili droga, hemodijalize, intravaskularnih protetskih uređaja, te u imunosupresiji.
• Stope smrtnosti kreću se od 20% do 40%, unatoč dostupnosti učinkovitih antibiotika.
• Četiri klinička stanja u kojima se susreće endokarditis kojeg uzrokuje S. aureus su (1.) desnostrani endokarditis povezan s uporabom intravenskih lijekova ili droga, (2.) lijevostrani endokarditis prirodnih zalistaka, (3.) endokarditis umjetnih zalistaka, i (4.) nozokomijalni endokarditis.

Infekcije mokraćnog sustava (IMS)IMS koje uzrokuje S. aureus nisu uobičajene i upućuju na hematogeno širenje.

Infekcije povezane s protetskim materijalimaU usporedbi sa koagulaza-negativnim stafilokokima (KNS), S. aureus češće uzrokuje akutnu bolest, s lokalnim i sustavnim manifestacijama koje imaju tendenciju brzog napredovanja. Uspješno liječenje obično uključuje uklanjanje protetskog uređaja.

Infekcije koje izaziva CA-MRSAIako infekcije povezane s ovom bakterijom najčešće zahvaćaju kožu i meka tkiva, 5–10% ovih infekcija su invazivne i potencijalno opasne po život (npr. nekrotizirajući fasciitis, nekrotična upala pluća, sepsa, purpura fulminans).

Bolesti posredovane toksinomSvaka klasa toksina koju proizvodi S. aureus dovodi do karakterističnog sindroma.

• Trovanje hranom: nastaje kada ljudi kolonizirani sojem S. aureus koji proizvodi toksin rukuju hranom i prenesu ga. Toksin se potom stvara u hrani u kojoj je olakšano umnožavanje bakterija, kao što su krema od jaja, salata od krumpira ili prerađevine od mesa.

– Termostabilni toksin se ne može uništiti zagrijavanjem, iako se tako ubijaju bakterije.

– Budući da je bolest uzrokovana već stvorenim toksinima, nastup bolesti je brz i eksplozivan, i javlja se unutar 1-6 h od uzimanja kontaminirane hrane.

– Vodeći znakovi i simptomi su mučnina i povraćanje, ali može doći i do proljeva, hipotenzije i dehidracije. Povišena temperatura je odsutna.

– Simptomi nestaju unutar 8–10 h, a liječenje je u potpunosti suportivno.

• Sindrom toksičnog šoka (Toxic shock syndrome; TSS): nastaje zbog stvaranja enterotoksina (mnogi slučajevi koji nisu povezani s menstruacijom) ili TSST-1 (neki slučajevi koji nisu povezani s menstruacijom i više od 90% menstrualnih slučajeva)

– Iako se specifični toksin može razlikovati, klinička je prezentacija slična u menstrualnim i nemenstrualnim slučajevima.

– Dijagnoza se temelji na skupini kliničkih nalaza. Tablica 86-1 sažeto prikazuje skupinu nalaza potrebnih za definiciju slučaja stafilokoknog TSS.

– Menstrualni slučajevi javljaju se 2-3 dana nakon početka menstruacije.

– Bolest se javlja samo kod ljudi koji nemaju protutijela na toksin.

• Stafilokokni sindrom opečene kože (Staphylococcal scalded-skin syndrome; SSSS): najčešće zahvaća novorođenčad i djecu. Fragilnost kože, prekrivene nježnim mjehurima debele stjenke, ispunjenih tekućinom, može dovesti do ljuštenja većine kožne površine. Nikolskyjev znak je pozitivan kad blagi pritisak na mjehur uzrokuje puknuće lezije i ostavlja ogoljenu kožu ispod.

Prevencija

Pranje ruku i pažljiva pozornost odgovarajućim postupcima izolacije sprječavaju širenje infekcija koje uzrokuje S. aureus. Uklanjanje nazalnog kliconoštva (npr. mupirocinom) smanjilo je učestalost poslijekirurških infekcija.

INFEKCIJE KOJE UZROKUJU KOAGULAZA-NEGATIVNI STAFILOKOKI

Mikrobiologija

Koagulaza-negativni stafilokoki (CoNS) su općenito manje virulentni od S. aureusa, ali su važni i česti uzročnici infekcija povezanih s protetskim materijalima.

• Među ovim vrstama, S. epidermidis najčešće uzrokuje bolest. Ovaj mikroorganizam je normalni dio kože, kao i orofaringealne i vaginalne flore.
• S. saprophyticus je čest uzročnik infekcija mokraćnog sustava.
• S. lugdunensis i S. schleiferi su virulentniji od ostalih vrsta CoNS i uzrokuju ozbiljne infekcije. To je vjerojatno zbog toga što očito dijele više virulencijskih determinanti sa S. aureusom nego ostale vrste CoNS.

Patogeneza

Svojom jedinstvenom prilagodbom, CoNS uzrokuju infekcije protetskog uređaja, jer mogu stvarati izvanstanični polisaharid (glikokaliks ili sluzavi sloj) koji stvara biofilm na površini uređaja. Biofilm štiti bakterije od obrane domaćina i antibiotskog liječenja, a istodobno omogućava bakterijsko preživljavanje.

Klinički sindromi

CoNS uzrokuju različite infekcije povezane s protetskim uređajima. Lokalni znakovi infekcije su obično suptilni, progresija bolesti spora, a sustavni nalazi ograničeni. Može se dokumentirati vrućica i blaga leukocitoza. Infekcije koje nisu povezane s protetskim uređajima su rijetke, ali prema nekim istraživanjima, do 5% slučajeva endokarditisa prirodnih valvula uzrokuju CoNS.

Dijagnoza

CoNS se lako prepoznaju uobičajenim metodama, ali je razlikovanje infekcije od kolonizacije često problematično jer su CoNS česte kontaminante kultura krvi i drugih mjesta. Samo 10–25% hemokultura u kojima je izoliran CoNS odražava pravu bakterijemiju..

LIJEČENJE STAFILOKOKNE INFEKCIJE

• Gnojne nakupine treba kirurški drenirati. Pojava CA-MRSA povećala je važnost kultivacije materijala iz svih gnojnih nakupina, kako bi se utvrdio patogen i odredila njegova antimikrobna osjetljivost.

• U većini slučajeva infekcija protetskog uređaja, uređaj je potrebno ukloniti, iako je neke infekcije moguće liječiti medikamentima.

• Antibiotska terapija za infekcije koje uzrokuje S. aureus općenito je produljena (primjerice 4–8 tjedana), osobito ako su hemokulture ostale pozitivne 96 h nakon inicijalne terapije, ako je infekcija stečena u vanbolničkoj zajednici, ukoliko fokus infekcije koji se može ukoniti nije uklonjen, ili ako se pojave kožne manifestacije infekcije ili embolija. Za imunokompetentne bolesnike, kojima se planira kraća terapija, potrebno je provesti transezofagijski ehokardiogram za isključivanje endokarditisa.

• Antimikrobna terapija za ozbiljne stafilokokne infekcije sažeta je u Tbl. 86-2.

– Beta-laktami otporni na penicilinazu, kao što su nafcilin, oksacilin i cefalosporini, visoko su učinkoviti protiv sojeva otpornih na penicilin.

– Učestalost MRSA-e je visoka u bolničkim uvjetima, a opisani su sojevi s umjerenom osjetljivosti ili potpuno otporni na vankomicin. Općenito, vankomicin ima manje pouzdan baktericidan učinak od β-laktama i treba ga koristiti samo kada je apsolutno indiciran.

– Među novijim antistafilokoknim lijekovima, ceftarolin je cefalosporin pete generacije s bakterijskim djelovanjem protiv MRSA; daptomicin je baktericidan, ali ne djeluje u plućnim infekcijama; kvinupristin/dalfopristin je u pravilu baktericidan, ali protiv izolata otpornih na eritromicin ili klindamicin je samo bakteriostatski; linezolid je bakteriostatski i nudi sličnu biodostupnost nakon oralne ili parenteralne primjene; a telavancin je derivat vankomicina koji djeluje protiv sojeva sa smanjenom osjetljivošću na vankomicin (tj. vancomycin-intermediate S. aureus ili VISA). Tigeciklin, analog minociklina širokog spektra, bakteriostatski je lijek protiv MRSA.

• Druge terapijske mogućnosti uključuju kinolone, ali otpornost na te lijekove raste, posebno među MRSA sojevima.

• Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) i minociklin uspješno se koriste za liječenje MRSA infekcija u slučajevima toksičnosti ili netolerancije na vankomicin.

• Kombinacije antistafilokoknih lijekova koriste se za jačanje baktericidnog učinka (npr. daptomicin plus β-laktamski antibiotik), i u odabranim slučajevima kao što je npr. desnostrani endokarditis, radi skraćivanja trajanja terapije.

Slijedeća stanja uključuju posebna razmatranja o liječenju:

• Nekomplicirane infekcije kože i mekog tkiva: Oralni antimikrobni lijekovi su obično dovoljni.

• Endokarditis prirodnih zalistaka: Za meticilin-osjetljivi S. aureus preporučuje se β-laktam, dok se za MRSA preporučuje vankomicin (1 g svakih 12h) ili daptomicin (6 mg/kg svakih 24h). Liječenje treba trajati 4–6 tjedana.

• Endokarditis umjetnih zalistaka: Često je uz antibiotike potrebno i kirurško liječenje. Indiciran je β-laktamski antibiotik (odnosno vankomicin ili daptomicin ako je uključen MRSA) u kombinaciji s gentamicinom i rifampicinom.

• Hematogeni osteomijelitis ili septički artritis: Tijek liječenja od 4 tjedna je prikladan za djecu, ali odrasli zahtijevaju duže liječenje. Infekcije zglobova zahtijevaju ponavljane aspiracije zgloba ili artroskopiju kako bi se spriječilo oštećenje zbog upalnih stanica.

• Kronični osteomijelitis: Kirurški debridman—uz antibiotsku terapiju—potreban je u većini slučajeva.

• Infekcije umjetnih zglobova: Ciprofloksacin i rifampicin uspješno se koriste u kombinaciji, osobito kada se proteza ne može ukloniti.

• TSS: najvažniji su potporna terapija, uklanjanje tampona ili drugog materijala korištenog za obloge, i debridman inficiranog mjesta. Uloga antibiotika je manje jasna, no često se preporučuje kombinacija klindamicina i polusintetskih penicilina.

– Preporučuje se klindamicin jer je inhibitor sinteze proteina, i pokazalo se da smanjuje sintezu toksina in vitro. Njegova učinkovitost in vivo je manje jasna.

– Ponekad može pomoći intravenski imunoglobulin.

Opširnije vidi u Lowy FD: Staphylococcal Infections, Pogl. 172, str. 954, u HPIM-19.