Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni klopidogrela
Lijek
Koje su indikacije za primjenu i mehanizmi djelovanja klopidogrela?
Klopidogrel je lijek iz skupine inhibitora agregacije trombocita. Primjenjuje se za sekundarnu prevenciju aterotrombotičkih događaja, posebice u odraslih bolesnika koji su pretrpjeli infarkt miokarda, ishemijski moždani udar ili imaju utvrđenu bolest perifernih arterija. Isto tako primjenjuje se i u odraslih osoba s akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta te u bolesnika podvrgnutih postavljanju stenta. Kao prolijek, klopidogrel se u jetri pretvara u farmakološki djelotvorni tiolni derivat koji ireverzibilno inhibira vezivanje adenozin difosfata (ADP) za P2Y12 receptor na trombocitima te njegovo pro-agregacijsko djelovanje. Trombociti koji su blokirani klopidogrelom, trajno su oštećeni i za vrijeme svojeg životnog vijeka (7-10 dana) nemaju sposobnost zgrušanja krvi.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje klopidogrela?
Klopidogrel se pretvara u jetri putem CYP enzima, prvenstveno CYP2C19 u aktivni oblik, čija razina u krvi posebice ovisi o aktivnosti tog enzima. Ovisno koja varijanta gena CYP2C19 direktno utječe na aktivnost enzima razlikuju se spori, intermedijarni, brzi i ultra brzi metabolizatori klopidogrela.
Analiza
Što se analizira?
Da bi se ustanovio fenotip vezan uz sposobnost metaboliziranja lijeka putem enzima CYP2C19, analiziraju se dvije najučestalije varijante gena (*2 i *3) koje dovode do smanjene aktivnosti enzima te varijanta (*17) koja dovodi do pojačane aktivnosti enzima.
Indikacije
U kojim slučajevima je potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo provesti prije početka terapije s klopidogrelom kako bi se po potrebi ordinirala zamjenska terapija u svrhu sprječavanja ozbiljnih nuspojava. Preporuka je učiniti testiranje pojedincima s umjerenim i visokim kliničkim rizikom kod kojih je dokazana neučinkovitost terapije (tromboza unutar stenta) i/ili kod visoko rizičnih pacijenata (akutni koronarni sindrom, šećerna bolest i kronično bubrežno popuštanje) i osobama izloženim angiografskoj proceduri.
Posljedice rezultata testova
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Preporuke su temeljene na smjernicama Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPiO,2 i imaju najvišu kliničku razinu dokaza 1A.
Tablica 1: Preporuke za liječenje klopidogrelom ovisno o fenotipu CYP2C19 gena
|
CYP2C19 fenotip (učestalost fenotipa)
|
Preporučena terapija
|
|
Ultrabrzi metabolizator (5-30 %)
|
Terapija sukladno uputama o lijeku
|
|
Brzi metabolizator (35-50 %)
|
Terapija sukladno uputama o lijeku
|
|
Intermedijarni metabolizator (18-45 %)
|
Preporučuje se promjena lijeka (prasugrel, tikagrelor)
|
|
Spori metabolizator (2-15 %)
|
Preporučuje se promjena lijeka (prasugrel, tikagrelor)
|
Troškovi
Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi analize CYP2C19 bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno siguranje. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
1 Scott SA, Sangkuhl K, Gardner EE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011;90(2):328-332. doi:10.1038/clpt.2011.132
2 Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):317-323. doi:10.1038/clpt.2013.105
Farmakogenetika