Tamoksifen
Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni tamoksifena
Lijek
Koje su indikacije i mehanizmi djelovanja tamoksifena?
Tamoksifen je prolijek i koristi se kao antiestrogen u adjuvantnoj i palijativnoj terapiji pri liječenju karcinoma dojke. Pokazao se uspješnim kod prevencije visokorizičnih pacijenata. Njegov aktivni metabolit endoksifen djeluje kao antagonist u tkivu dojke, a estrogenu sličan učinak ima u sluznici maternice, kostima i u metabolizmu lipida. Tamoksifen se svrstava u skupinu selektivnih modulatora estrogenskih receptora (SERM). Princip djelovanja tamoksifena bazira se na kompetitivnoj blokadi receptora estrogena unutar stanica karcinoma. Tako se potiskuju estrogenom-posredovani signali i rast tumorskih stanica.
Geni
Koji geni utječu na djelotvornost tamoksifena?
Pretvorba tamoksifena u aktivne metabolite endoksifen i hidroksitamoksifen odvija se prvenstveno putem enzima CYP2D6. Niz je poznatih varijanti gena koji uzrokuju raznoliku enzimsku aktivnost. Spori metabolizatori proizvode jedva i malo endoksifena i hidroksitamoksifena. CYP2D6je vrlo polimorfan s preko 100 dosad poznatih alelskih varijanti i podvarijanti.
Analiza
Što se analizira?
Da bi se istražilo u koju skupinu CYP2D6 metabolizatora pacijent pripada, analiziraju se najučestalije varijante gena (CYP2D6 *3, *4, *5, *6, *9, *10, *17i *41)itakođer s obzirom na broj aktivnih genokopija (* 1XN, *2XN).
Indikacije
U kojim slučajevima je potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije samoga početka planirane terapije s tamoksifenom da bi se eventualno smanjio rizik recidiva putem prilagođavanja doze ili ordiniranjem alternativne terapije.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Preporuke se temelje na smjernicama Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy1 i imaju visoku kliničku razinu dokaza 1A.
Tablica 1: Preporuke za doziranje tamoksifena u ovisnosti o fenotipu CYP2D6 gena
|
CYP2D6 fenotip
|
Preporučena terapija
|
|
Ultrabrzi metabolizatori
|
Terapija sukladno uputama o lijeku. Izbjegavati istovremenu primjenu srednjih i jakih CYP2D6 inhibitora
|
|
Normalni metabolizatori
|
Terapija sukladno uputama o lijeku. Izbjegavati istovremenu primjenu srednjih i jakih CYP2D6 inhibitora
|
| |
Razmotriti terapiju inhibitorima aromataze kod postmenopauzalnih žena
|
|
Normalni do intermedijarni
metabolizatori
(*10 alel prisutan)
|
Razmotriti terapiju inhibitorima aromataze zajedno s ovarijskom supresijom kod premenopauzalnih žena
Ako su inhibitori aromataze kontraindicirani, može se dati veća doza tamoksifena (40 mg/dan), odobrena od FDA
Izbjegavati istovremenu primjenu CYP2D6 inhibitora (slabih do jakih)
|
| |
Preporuke su opcionalne zbog ograničenih kliničkih podataka za taj fenotip
Razmotriti terapiju inhibitorima aromataze kod postmenopauzalnih žena
|
|
Normalni do intermedijarni
metabolizatori
(*10 alel nije prisutan)
|
Razmotriti terapiju inhibitorima aromataze zajedno s ovarijskom supresijom kod premenopauzalnih žena
Ako su inhibitori aromataze kontraindicirani, može se dati veća doza tamoksifena (40 mg/dan), odobrena od FDA
Izbjegavati istovremenu primjenu CYP2D6 inhibitora (slabih do jakih)
|
| |
Razmotriti terapiju inhibitorima aromataze kod postmenopauzalnih žena
|
|
Intermedijarni metabolizatori
|
Razmotriti terapiju inhibitorima aromataze zajedno s ovarijskom supresijom kod premenopauzalnih žena
Ako su inhibitori aromataze kontraindicirani, može se dati veća doza tamoksifena (40 mg/dan), odobrena od FDA
Izbjegavati istovremenu primjenu CYP2D6 inhibitora (slabih do jakih)
|
| |
Razmotriti terapiju inhibitorima aromataze kod postmenopauzalnih žena
|
|
Slabi metabolizatori
|
Razmotriti terapiju inhibitorima aromataze zajedno s ovarijskom supresijom kod premenopauzalnih žena
|
| |
Ako su inhibitori aromataze kontraindicirani, može se dati veća doza tamoksifena (40 mg/dan), odobrena od FDA
|
Troškovi
Priznavanje i povrat troškova za navedenu analizu varira od države do države. Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi analize gena CYP2D6 bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi. 1
Farmakogenetika
1Goetz MP, Sangkuhl K, Guchelaar HJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(5):770-777 doi:10.1002/cpt.1007