Genetički test za minimiziranje rizika povezanih uz terapiju ondansetronom
Lijek
Koje su indikacije i mehanizmi djelovanja ondansetrona?
Ondansetron smanjuje mučninu i povraćanje selektivno inhibirajući 5-HT3 receptore središnje i periferno, na taj način prevenira emetogene signale posredovane serotoninom. Ondasetron se koristi u prevenciji mučnina i povraćanja koji nastaju kao posljedica kemoterapije, radioterapije ili postoperativno.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje ondansetrona?
Antagonist 5-HT3 receptora općenito se dobro podnose. Ondansetron je povezan s kardiološkim nuspojavama poput produljenja QT intervala. Ondasetron se metabolizira u četiri inaktivna metabolita putem brojnih CYP enzima, uključujući CYP3A4, CYP1A2 i CYP2D6, nakon čega slijedi konjugacija u glukuronidne metabolite koji nemaju farmakološki relevantnu aktivnost. CYP2D6je visoko polimorfan gen s preko 100 poznatih alelnih varijanti i subvarijanti. Povećana aktivnost CYP2D6 je povezana s višim klirensom ondansetrona i smanjenim terapijskim odgovorom, dok smanjena enzimska aktivnost povećava rizik od nuspojava.
Analiza
Što se analizira?
Genotip se analizira na najčešće varijante CYP2D6poput CYP2D6 *1i *2koje su povezane s normalnom funkcijom, CYP2D6 *9, *10 i *41koje su povezane sa smanjenom funkcijom, CYP2D6 *3, *4, *5, *6koje su povezane s potpunim gubitkom funkcije, dok je CYP2D6 *1xN, gdje xN prezentira broj kopija CYP2D6gena, povezan s povećanom funkcijom.
Indikacije
U kojim je slučajevima potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti kod pacijenata koji nemaju odgovarajući terapijski odgovor na ondansetron ili nuspojave, zatim kod pacijenata koji se pripremaju za početak kemoterapije, radioterapije ili operativni zahvat nakon kojeg se očekuje pojava mučnine ili povraćanja.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Preporuke su temeljene na smjernicama Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPiC)1 i imaju najvišu kliničku razinu dokaza 1A.
Tablica 1: Preporuke za liječenje ondansetronom ovisno o fenotipu CYP2D6
|
CYP2D6 fenotip (učestalost fenotipa)
|
Preporučena terapija
|
|
Ultrabrzi metabolizator (1-20 %)
|
Nije preporučena upotreba ondansetrona, preporučuje se upotreba alternativnog lijeka
|
|
Normalni metabolizator (77-88 %)
|
Terapija sukladno uputama o lijeku
|
|
Intermedijarni metabolizator (1-13 %)
|
Započinjanje terapije s preporučenom početnom dozom zbog nedovoljno dokaza o utjecaju genotipa na djelovanje lijeka
|
|
Spori metabolizator (1-10 %)
|
Započinjanje terapije s preporučenom startnom dozom zbog nedovoljno dokaza o utjecaju genotipa na djelovanje lijeka
|
Troškovi
Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi analize CYP2D6 bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
1 Bell GC, Caudle KE, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)guideline for CYP2D6 genotype and use of ondansetron and tropisetron. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(2):213-218. doi:10.1002/cpt.598
Farmakogenetika