Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni 5-fluorouracila i kapecitabina
Lijek
5-fluorouracil i kapecitabin su fluoropirimidini, koji se naširoko upotrebljavaju u liječenju solidnih tumora kao što su kolorektalni karcinom, karcinom dojke i karcinomi aerodigestivnog trakta. Kapecitabin je prolijek, koji se u jetrima ili u samom tumoru pretvara u aktivni metabolit 5-fluorouracil. Citostatsko djelovanje 5-fluorouracila temelji se na inhibiciji sinteze DNA i RNA.
Geni
Kao aktivni metabolit kapecitabina, 5-fluorouracil se metabolizira putem enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). U populaciji, DPYD gen lociran na 1p22 kromosomu se pojavljuje u nekoliko varijanti. Otprilike 10-40 % pacijenata liječenih s fluoropirimidinima razviju ozbiljne, ponekad po život opasne nuspojave (neutropenija, mučnina, povraćanje, jaki proljevi, stomatitisi, mukozitisi, sindrom usta-stopalo, itd.), a razlog je genski uvjetovana smanjena enzimska aktivnost.
Analiza
Što se analizira?
Analizira se genotip pacijenta na najučestalije varijante gena (c.1905+1G>A poznat kao *2A, c.1679T>G ili *13, c.2846A>Ti c.1129-5923C>Gili HapB3) koje dovode do parcijalnog ili potpunog gubitka DPD aktivnosti. Uzimajući u obzir sve četiri varijante zajedno, oko 7 % Europljana ima bar jednu varijantu DPYD sa smanjenom funkcijom.
Indikacije
U kojim je slučajevima potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije započinjanja terapije 5-fluorouracilom, odnosno kapecitabionom da bi se prilagodbom početne doze ili po potrebi ordiniranjem drugog lijeka smanjio rizik ozbiljnih nuspojava
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Sljedeće preporuke su temeljene na smjernicama Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPICi imaju najvišu razinu dokaza IA.
Tablica 1: Preporuke za liječenje 5-fluorouracilom i/ili kapecitabinom ovisno o genotipu DPYD
|
DPYD Genotip / Fenotip
|
Preporučena terapija
|
|
Divlji tip / Normalni metabolizator
|
Korištenje sukladno uputama o lijeku
|
|
Rizična varijanta, heterozigot / Intermedijarni metabolizator
|
Potrebno je smanjiti standardnu-početnu dozu za 50 % i potom titrirati ovisno o toksičnosti
|
|
Nedostatak / Slab metabolizator
|
Primjena 5-fluorouracila i kapecitabina se ne preporučuje, preporučuje se primjena zamjenskog lijeka
|
Troškovi
Priznavanje i povrat troškova za navedenu analizu varira od države do države. Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi analize DPYD bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
1 Caudle KE, Thorn CF, Klein TE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(6):640-645. doi:10.1038/dpt.2013.172
2 Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(2):210-216. doi:10.1002/cpt.911
Farmakogenetika