Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni azatioprina
Lijek
Koje su indikacije i mehanizmi djelovanja azatioprina?
Azatioprin je prolijek i pripada grupi imunosupresivnih lijekova koji se uglavnom koriste u prevenciji odbacivanja presatka nakon alogenične transplantacije organa kao i u terapiji autoimunih bolesti (reumatoidni artritis i kronične upalne bolesti crijeva). Azatioprin se konvertira u purinski anti-metabolit 6-merkaptopurin putem glutation S-transferaze, koji inhibira sintezu purina kao i sintezu DNA i RNA.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje azatioprina?
Nakon konverzije azatioprina u aktivnu formu 6-merkaptopurin, lijek se inaktivira putem enzima tiopurin metiltransferaze (TPMT). U slučaju genski uzrokovane deficijencije TPMT dolazi do odgođene razgradnje aktivne tvari, pri čemu može doći do teške, po život opasne supresije koštane srži. Poznate su varijante TPMTgena koje za posljedicu imaju smanjenu aktivnost enzima koja zahtjeva prilagodbu doze azatioprina kako bi se povećala podnošljivost terapije.
NUDT15, nukleozidna difosfataza, enzim je koji katalizira konverziju citotoksičnog metabolita tiogvanin trifosfata (TGTP) u manje toksičan tiogvanin monofosfat. Genetske varijante u NUDT15snažno utječu na toleranciju na tiopurine kod pacijenata koji boluju od akutne limfoblastične leukemije (ALL) i upalnih bolesti crijeva. Smanjena aktivnost NUDT15 također za posljedicu ima akumulaciju toksičnih metabolita koji mogu dovesti do oštećenja funkcije koštane srži (mijelosupresija) s nuspojavama opasnim po život.
Što se analizira?
Analizira se genotip pacijenta na najučestalije klinički relevantne varijante gena TPMT (*2, *3A, *3B, *3Ci *4)koji u kombiniranih (združenih) heterozigota (eng. compound heterozygous) ili homozigota vode do potpunog gubitka aktivnosti enzima TPMT.
Također se analiziraju najučestalije klinički relevantne varijante gena NUDT15 (*2, *3)koje kombinirane (združene) u heterozigota ili homozigota za posljedicu imaju djelomični ili potpuni gubitak aktivnosti enzima NUDT15.
Indikacije
U kojim je slučajevima potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije planirane terapije azatioprinom da bi se smanjio rizik supresije koštane srži (poremećaj hematopoeze) putem prilagođavanja početne doze ili ordiniranjem alternativnog lijeka.
U 30-60 % pacijenata s heterozigotnim TPMTgenotipom, standardna doza lijeka uključuje rizik od nuspojava. Genski uvjetovana smanjena aktivnost 7MP7 kao primarni uzrok nepodnošenja tiogvanina češća je u Europljana i Afrikanaca dok rizični aleli u NUDT15 objašnjavaju većinu supresija koštane srži povezanih s terapijom tiopurinima u Azijata i Hispanoamerikanaca.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Postupak je temeljen na preporukama smjernica the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)1,2,3 uz najvišu kliničku razinu dokaza 1A.
Tablica 1: Preporuke za liječenje azatioprinom ovisno o TPMT genotipu
|
TPMTgenotip / Fenotip
|
Preporučena terapija
|
|
Divlji tip / Normalni metabolizator
|
Terapija sukladno uputama o lijeku
|
|
Rizična varijanta, heterozigot / Intermedijarni metabolizator
|
Početna doza trebala bi iznositi 30-80 % normalne doze lijeka u nemalignim stanjima. Potrebno je podešavanje doze s obzirom na stupanj mijelosupresije
|
|
Rizična varijanta, recipročni/translokacijski heterozigoti ("compound heterozygous") ili homozigot / Spori metabolizator
|
Za maligna stanja: drastična redukcija inicijalne doze (10-struko reducirana doza i samo 3 dana/tjedno), potrebno je podešavanje doze s obzirom na stupanj mijelosupresije
Za nemaligna stanja: razmotriti alternativnu imunosupresivnu terapiju koja nije iz skupine tiopurina
|
Tablica 2: Preporuke za liječenje azatioprinom ovisno o NUDT15 genotipu
|
NUDT15 genotip / Fenotip
|
Preporučena terapija
|
|
Divlji tip / Normalni metabolizator
|
Terapija sukladno uputama o lijeku
|
|
Rizična varijanta, heterozigot / Intermedijarni metabolizator
|
Početna doza trebala bi iznositi 30-80 % prosječne doze lijeka, potrebno je podešavanje doze s obzirom na stupanj mijelosupresije
|
|
Rizična varijanta, recipročni/translokacijski heterozigoti ("compound heterozygous") ili homozigot / Spori metabolizator
|
Za malignitete: drastična redukcija početne doze (10-struko reducirana doza)
Za nemaligna stanja: razmotriti alternativnu imunosupresivnu terapiju koja nije iz skupine tiopurina
|
Troškovi
Priznavanje i povrat troškova za navedenu analizu TPMTi NUDT15 varira od države do države. Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi analize bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
1 Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing [published correction appears in Clin Pharmacol Ther. 2011 Dec;90(6):894]. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(3):387-391. doi:10.1038/clpt.2010.320
2 Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;93(4):324-325. doi:10.1038/clpt.2013.4
3 Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMTand NUDT15Genotypes: 2018 Update. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1095-1105. doi:10.1002/cpt.1304
Farmakogenetika