6-MERKAPTOPURIN
Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni 6-merkaptopurina
Lijek
Koje su indikacije i mehanizmi djelovanja 6-merkaptopurina?
6-merkaptopurin je purinski analog koji inhibira sintezu purina te posljedično i sintezu DNA i RNA. Koristi se za terapiju malignih i nemalignih stanja zbog svojeg citotoksičnog i imunosupresivnog djelovanja.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje 6-merkaptopurina?
Enzim tiopurin metiltransferaza (TPMT) inaktivira 6-merkaptopurin putem metilacije sulfhidrilne skupine. Nedostatak TPMT dovodi do odgođene razgradnje aktivne tvari, pri čemu može doći do teške, po život opasne supresije koštane srži. U gotovo svim populacijama poznate su varijante gena TPMT koje dovode do smanjene aktivnosti enzima i stoga je potrebno prilagoditi doziranje 6-merkaptopurina da bi se povećala podnošljivost.
NUDT15, nukleozidna difosfataza, enzim je koji katalizira konverziju citotoksičnog metabolita tiogvanin trifosfata (TGTP) u manje toksičan tiogvanin monofosfat. Genetske varijante u NUDT15 snažno utječu na toleranciju na tiopurine kod pacijenata koji boluju od akutne limfoblastične leukemije (ALL) i upalnih bolesti crijeva. Smanjena aktivnost NUDT15 također za posljedicu ima akumulaciju toksičnih metabolita koji mogu dovesti do oštećenja funkcije koštane srži (mijelosupresija) s nuspojavama opasnim po život.
Što se analizira?
Analizira se genotip pacijenta na najučestalije klinički relevantne varijante gena TPMT (*2, *3A, *3B, *3Ci *4) koji u kombiniranih (združenih) heterozigota "compound heterozygous" ili homozigota vode do potpunog gubitka aktivnosti enzima TPMT.
Također se analiziraju najučestalije klinički relevantne varijante gena NUDT15 (*2, *3) koje kombinirane (združene) u heterozigota ili homozigota za posljedicu imaju djelomični ili potpuni gubitak aktivnosti enzima NUDT15.
Indikacije
U kojim je slučajevima potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije planirane terapije sa 6-merkaptopurinom da bi se smanjio rizik supresije koštane srži (poremećaj hematopoeze) putem prilagođavanja početne doze ili ordiniranjem alternativnog lijeka. Genetički uvjetovana smanjena aktivnost TMPT kao primarni uzrok nepodnošenja tiogvanina češća je u Europljana i Afrikanaca dok rizični aleli u NUDT15 objašnjavaju većinu supresija koštane srži povezanih s terapijom tiopurinima u Azijata i Hispanoamerikanaca.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Postupak je temeljen na preporukama smjernica the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)1,2,3 uz najvišu kliničku razinu dokaza 1A.
Tablica 1: Preporuke za liječenjem 6-merkaptopurinom ovisno o TPMT genotipu
|
TPMT Genotip / Fenotip
|
Preporučena terapija
|
|
Divlji tip / Normalni metabolizator
|
Terapija sukladno uputama o lijeku
|
|
Rizična varijanta, heterozigot / Intermedijarni metabolizator
|
Početna doza trebala bi iznositi 30-80 % normalne doze lijeka. Potrebno je podešavanje doze s obzirom na stupanj mijelosupresije
|
|
Rizična varijanta, recipročni/translokacijski heterozigoti ("compound heterozygous") ili homozigot / Spori metabolizator
|
Za maligna stanja: drastična redukcija incijalne doze (10-struko reducirana doza i samo 3 dana/tjedno), potrebno je podešavanje doze s obzirom na stupanj mijelosupresije
Za nemaligna stanja: razmotriti alternativnu imunosupresivnu terapiju koja nije iz skupine tiopurina
|
Tablica 2: Preporuke za liječenjem 6-merkaptopurinom ovisno o NUDT15 genotipu
|
NUDT15 Genotip / Fenotip
|
Preporučena terapija
|
|
Divlji tip / Normalni metabolizator
|
Terapija sukladno uputama o lijeku
|
|
Rizična varijanta, heterozigot / Intermedijarni metabolizator
|
Početna doza trebala bi iznositi 30-80 % prosječne doze lijeka, potrebno je podešavanje doze s obzirom na stupanj mijelosupresije
|
|
Rizična varijanta, recipročni/translokacijski heterozigoti ("compound heterozygous") ili homozigot / Spori metabolizator
|
Za malignitete: drastična redukcija početne doze (započeti 10 mg/m1 2 3/ dan umjesto 75 mg/m2/dan), potrebno je podešavanje doze s obzirom na stupanj mijelosupresije
Za nemaligna stanja: razmotriti alternativnu imunosupresivnu terapiju koja nije iz skupine tiopurina
|
Troškovi
Priznavanje i povrat troškova za analizu TPMT i NUDT15 varira od države do države. Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi analize bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
Pharmacogenetics / Pharmakogenetik / Farmakogenetika
1Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumguidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing [published correction appears in Clin Pharmacol Ther. 2011 Dec;90(6):894]. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(3):387-391. doi:10.1038/clpt.2010.320
2 Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortiumguidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;93(4):324-325. doi:10.1038/clpt.2013.4
3Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation ConsortiumGuideline for Thiopurine Dosing Based on TPMTand NUDT15Genotypes: 2018 Update. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1095-1105. doi:10.1002/cpt.1304