Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni vorikonazola
Lijek
Koje su indikacije za primjenu i mehanizmi djelovanja vorikonazola?
Vorikonazol je antimikotik iz skupine triazola koji inhibira sintezu ergosterola, inhibirajući demetilaciju 14-lanosterola. Vorikonazol pokazuje selektivnu osjetljivost prema gljivičnoj membrani. Odobren je za liječenje invazivne aspergiloze, sistemske infekcije Candidom kod bolesnika koji nisu razvili neutropeniju, diseminirane kandidijaze, kandidijaze jednjaka te infekcija uzrokovanih glijivama Scedosporium apiospermum i Fusarium species.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje vorikonazola?
Vorikonazol se metabolizira u jetri primarno putem CYP2C19, a manjim dijelom putem CYP3A i CYP2C9. Postoje mnogobrojni dokazi koji povezuju CYP2C19genotip s fenotipskom varijabilnošću koncentracija vorikonazola. Neki od neželjenih učinaka koji su u vezi s koncentracijom vorikonazola su: jetrena toksičnost, vizualne smetnje, vizualne halucinacije i druge neurološki poremećaji.
Analiza
Što se analizira?
Kako bi se odredio tip CYP2C19 metabolizatora, kod pacijenta se određuje genotip CYP2C19(*1, *2, *3, *17).Testiraju se varijante gena koje su najčešće povezane s aktivnošću enzima.
Indikacije
U kojim slučajevima je potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije uvođenja terapije vorikonazolom. Poznavanje genotipa CYP2C19omogućuje definiranje metaboličkog fenotipa i odgovarajuće doziranje lijeka čime su izbjegnute opasnosti od subdoziranja ili pak predoziranja i razvoja nuspojava.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Preporuke se temelje na Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)Guidelines1 i imaju najvišu razinu kliničke značajnosti 1A. Kod pedijatrijskih pacijenata ne postoji dovoljno dokaza za razlikovanje CYP2C19*1/*17od *1/*1varijante pa stoga postoje odvojene preporuke za CYP2C19 ultra-brze i brze metabolizatore.
Tablica 1: Preporuke za doziranje vorikonazola ovisno o fenotipu CYP2C19 kod odraslih pacijenata
|
CYP2C19 genotip / fenotip (učestalost fenotipa)
|
Preporučena terapija
|
|
*17/*17/ Ultrabrzi metabolizator (2-5 %)
|
Uporaba vorikonazola se ne preporučuje. Izabrati alternativni lijek
|
|
*1/*17/ Brzi metabolizator (2-30 %)
|
Uporaba vorikonazola se ne preporučuje. Izabrati alternativni lijek
|
|
*1/*1/ Normalni metabolizator (35-50 %)
|
Uporaba u skladu s uputama o lijeku
|
|
*1/*2, *1/*3, *2/*17/ intermedijarni metabolizator (18-45 %)
|
Uporaba u skladu s uputama o lijeku
|
|
*2/*2, *2/*3, *3/*3/ Spori metabolizator (2-15 %)
|
Uporaba vorikonazola se ne preporučuje. Izabrati alternativni lijek
|
Tablica 2: Preporuke za doziranje vorikonazola ovisno o fenotipu CYP2C19 kod pedijatrijskih pacijenata (djeca i adolescenti <18 godina)
|
CYP2C19 genotip / fenotip
|
Preporučena terapija
|
|
*171*171 Ultrabrzi metabolizator
|
Uporaba vorikonazola se ne preporučuje. Izabrati alternativni lijek.
|
|
*11*171 Brzi metabolizator
|
Standardno doziranje uz praćenje koncentracije lijeka u krvi
|
|
*1/*1 / Normalni metabolizator
|
Uporaba u skladu s uputama o lijeku
|
|
*11*2, *1/*3, *2/*17/ Intermedijarni metabolizator
|
Uporaba u skladu s uputama o lijeku
|
|
*2/*2, *2/*3, *3/*3/Spori metabolizator
|
Uporaba vorikonazola se ne preporučuje. Izabrati alternativni lijek
|
Troškovi
Troškovi genetičkog testa će biti refundirani pacijentima s državnim i privatnim osiguranjem ukoliko je testiranje indicirano od strane liječnika. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi. 1
Pharmacogenetics / Pharmakogenetik / Farmakogenetika
1Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP2C19 and Voriconazole Therapy. Moriyama B, Obeng AO, Barbarino J, Penzak SR, Henning SA, Scott SA, Agundez J, Wingard JR, McLeod HL, Klein TE, Cross SJ, Caudle KE11, Walsh TJ.Clin Pharmacol Ther. 2017, 102(1):45-51 (PMID: 27981672)