Žutica je žućkasto obojenje kože i sluznica uzrokovano hiperbilirubinemijom (povišenjem serumske koncentracije bilirubina). Razina bilirubina koja je potrebna za nastanak žutice ovisi o boji kože i dijelu tijela, no ona obično postaje vidljiva na bjeloočnicama kad razina dosegne 2 do 3 mg/dl (34 do 51 μmol/L) a na licu kod razine od oko 4 do 5 mg/dl (68 do 86 μmol/L). S povišenjem razina bilirubina, doima se da žutica napreduje u smjeru od glave prema nogama, u području pupka se pojavljuje kad je razina oko 15 mg/dl (258 μmol/L) a na stopalima oko 20 mg/dl (340 μmol/L). Malo više od polovice sve novorođenčadi u prvom tjednu života pokazuje vidljivu žuticu.

Posljedice hiperbilirubinemije: Hiperbilirubinemija može biti bezazlena ili štetna, što ovisi o uzroku i povišenju. Neki uzroci žutice su opasni bez obzira na razinu bilirubina. Međutim, bilirubinemija bilo koje etiologije je zabrinjavajuća tek kad je razina bilirubina dovoljno visoka. Zabrinjavajući prag ovisi o životnoj dobi (vidi Sl. 1), stupnju prematuriteta i zdravstvenom stanju; međutim, u terminske novo-rođenčadi se pragom tipično smatra razina >18 mg/dl.

Sl.1. Opasnost od hiperbilirubinemije u novorođenčadi gestacijske dobi 35 tjedana. Opasnost je zasnovana na ukupnim serumskim razinama bilirubina. Preneseno i prilagođeno iz Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM: Predictive ability of a predischarge hourspecific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 103 (1): 6–14, 1999.

Kernikterus je glavna posljedica hiperbilirubinemije. Premda je u današnje vrijeme rijedak, do kernikterusa i dalje dolazi a skoro uvijek ga se može spriječiti. Kernikterus je oštećenje mozga uzrokovano nakupljanjem nekonjugiranog bilirubina u bazalnim ganglijima i jezgrama moždanog debla, uzrokovano ili akutnom ili kroničnom hiperbilirubinemijom. Normalno bilirubin vezan za serumski albumin ostaje unutar krvnih žila. Međutim, u nekim okolnostima bilirubin može pro-ći kroz krvnomoždanu barijeru i uzrokovati kernikterus: kad je koncentracija bilirubina u serumu jako povišena, kad je koncentracija albumina u serumu jako niska (npr. u prijevremeno rođene djece) ili kad bilirubin bude istisnut s albumina kompetitivnim spojevima. Kompetitivni spojevi su lijekovi (npr. sulfizoksazol, ceftriakson, ASK) i slobodne masne kiseline i vodikovi ioni (npr. kod gladovanja, dojenčadi u septičnom stanju ili acidozi).

Patofiziologija

Najveći dio bilirubina se stvara razgradnjom Hb u nekonjugirani bilirubin (i druge tvari). Nekonjugirani bilirubin se u krvi veže za albumin zbog prijenosa u jetru, gdje ga preuzimaju hepatociti i konjugiraju s glukuronskom kiselinom pomoću enzima uridin difosfoglukuronat glukuronil transferaze (UGT), kako bi postao topljiv u vodi. Konjugirani bilirubin se putem žuči izlučuje u duodenum. U odraslih, konjugirani bilirubin crijevne bakterije reduciraju do urobilina koji se izbacuje iz tijela. Međutim, probavni sustav novorođenčadi je sterilan. Oni imaju enzim β–glukuronidazu, koji dekonjugira konjugirani bilirubin, koji se potom u crijevima reapsorbira i reciklira u krvotok. To se naziva enterohepatičnom cirkulacijom bilirubina.

Načini nastanka hiperbilirubinemije: Hiperbilirubinemija može dakle biti posljedica jednog ili više sljedećih zbivanja:

• Povećanog stvaranja
• Smanjenog preuzimanja u jetri
• Smanjene konjugacije
• Poremećene ekskrecije
• Poremećenog protoka žuči (kolestaza)
• Pojačane enterohepatične cirkulacije

Etiologija

Podjela: Postoji nekoliko načina podjele i rasprave o uzrocima hiperbilirubinemije. Budući da je prolazna žutica česta među zdravom novorođenčadi (za razliku od odraslih, kod kojih je žutica uvijek patološka pojava), hiperbilirubinemija se može podijeliti na nekonjugiranu, konjugiranu ili obje. Također ju se može podijeliti s obzirom na način nastanka (vidi Tablicu 1).

TABLICA 1

Uzroci: U većini slučajeva se radi o nekonjugiranoj hiperbilirubinemiji. Neki od najčešćih uzroka novorođenačke žutice su

• Fiziološka hiperbilirubinemija
• Dojenačka žutica
• Žutica uslijed majčinog mlijeka
• Patološka hiperbilirubinemija zbog hemolitične bolesti

Jetrena disfunkcija (npr. uzrokovana parenteralnom prehranom koja izaziva kolestazu, novorođenačkom sepsom, novorođenačkim hepatitisom) može uzrokovati konjugiranu ili miješanu hiperbilirubinemiju.

Fiziološka hiperbilirubinemija se pojavljuje u gotovo sve novoro-đenčadi. Kraći životni vijek novorođenačkih eritrocita povećava stvaranje bilirubina; slaba konjugacija zbog nedostatka UGT smanjuje odstranjenje a mala količina bakterija u crijevima u kombinaciji s poveća-nom hidrolizom konjugiranog bilirubina povećava enterohepatičnu cirkulaciju. Razine bilirubina se do 3. i 4. dana života (7 dana u Azijske djece) mogu povećati do 18 mg/dl, nakon čega se smanjuju.

Dojenačka žutica se razvija u 1/6 dojene djece u prvom tjednu

života. Dojenje pojačava enterohepatičku cirkulaciju bilirubina u neke djece koja slabije sišu te koja također pate od dehidracije ili niskog unosa kalorija. Pojačana enterohepatička cirkulacija može također nastati zbog smanjenog broja crijevnih bakterija koje pretvaraju bilirubin u neresorbirajuće metabolite.

Žutica uslijed majčinog mlijeka se razlikuje od dojenačke žutice. Razvija se nakon prvih 5 do 7 dana života a vrhunac doseže s oko 2 tj. Smatra se da je uzrokovana povećanjem koncentracije β–glukuronidaze u majčinom mlijeku, što dovodi do pojačane dekonjugacije i reapsorpcije bilirubina.

Patološka hiperbilirubinemija u terminske novorođenčadi se dijagnosticira kad

• se žutica pojavi u prva 24 h, nakon prvog tjedna života ili kada traje >2 tj.
• se razina ukupnog bilirubina u serumu povećava za >5 mg/dl/dan
• je razina ukupnog bilirubina u serumu >18 mg/dl
• dojenče pokazuje simptome ili znakove teške bolesti Neki od najčešćih patoloških uzroka su:
• Imunosna i neimunosna hemolitična anemija
• Nedostatak G6PD
• Resorpcija hematoma
• Sepsa
• Hipotireoza

Obrada

ANAMNEZA

Sadašnja anamneza treba zabilježiti životnu dob u vrijeme pojave žutice i njezino trajanje. Važni istovremeni simptomi su letargija i slabo hranjenje (što ukazuje na mogući kernikterus), koji mogu napredovati do stupora, hipotonije ili konvulzija te konačno do hipertonije. Obrasci hranjenja mogu ukazivati na moguće neuspješno dojenje ili nedovoljno hranjenje; zbog toga anamneza treba uključivati podatke o tome što dijete jede, koliko i kako često, podatke o izlučivanju mokraće i stolice (ukazuju na moguće neuspješno dojenje ili nedovoljno hranjenje), kako snažno dijete siše ili kako čvrsto hvata dudicu na bočici, osjeća li majka nadolaženje mlijeka te da li dijete tijekom podoja guta i osjeća li se sito nakon hranjenja.

Osvrtom na druge organske sustave treba tražiti simptome uzroka, uključujući respiratorni distres, vrućicu i razdražljivost ili letargiju (sepsa); hipotoniju i slabo hranjenje (hipotireoza, metabolički poreme-ćaj) te opetovano povraćanje (crijevna opstrukcija).

Ranija anamneza se treba usmjeriti na infekcije majke (TORCH infekcije), poremećaje koji mogu uzrokovati ranu hiperbilirubinemiju (dijabetes majke), majčin Rh faktor i krvnu grupu (nepodudaranje krvne grupe majke i fetusa) te podatak o produljenom ili otežanom porodu (hematom ili ozljeda forcepsom).

Obiteljska anamneza treba zabilježiti poznate nasljedne bolesti koje mogu izazvati žuticu, uključujući i nedostatak G6PD, talasemije i sferocitozu, te također podatke o braći i sestrama koji su imali žuticu.

Anamneza o lijekovima treba ciljano zabilježiti lijekove koji mogu potaknuti žuticu (npr. ceftriakson, sulfonamidi, antimalarici).

FIZIKALNI PREGLED

Uočava se opći izgled i bilježe vitalni znakovi.

Na koži se određuje izraženost žutice. Ona se može očitovati nježnim pritiskom na kožu. Također se uočavaju ekhimoze ili petehije (što ukazuje na hemolitičnu anemiju).

Fizikalni pregled se treba usmjeriti na traženje znakova uzročnih poremećaja.

Pri uočavanju općeg izgleda se bilježi pletora (materno-fetalna transfuzija), makroskomija (dijabetes majke), letargija ili jaka razdražljivost (sepsa ili infekcija) te dismorfične osobine poput makroglosije (hipotireoza), spljoštenog korijena nosa ili obostranog epikantalnog nabora (Downov sindrom).

Prilikom pregleda glave i vrata uočava se postojanje modrica i edema kože glave koji ukazuju na kefalhematom. Na plućima se slušaju krepitacije, hropci i oslabljeno disanje (pneumonija). Na abdomenu se traži distenzija, masa ili bol (crijevna opstrukcija). Neurološka pretraga se treba usmjeriti na traženje znakova hipotonije ili slabosti (metabolički poremećaj, hipotireoza, sepsa).

TUMAČENJE NALAZA

Obrada se treba usmjeriti na razlikovanje fiziološke od patološke žutice. Pri tome pomažu anamneza i fizikalni pregled (vidi Tablicu 2), ali se tipično određuju razine ukupnog i konjugiranog bilirubina u serumu.

Vremenski okvir: Žutica koja se razvija u prvih 24 do 48 h, ili koja traje >2 tj. je najvjerojatnije patološka. Žutica koja se očituje tek nakon 2 do 3 dana više ukazuje na fiziološku, dojenačku, ili žuticu uslijed majčinog mlijeka. Iznimka je slabo izlučivanje bilirubina zbog metaboličkih čimbenika (npr. Crigler-Najjarov sindrom, hipotireoza, lijekovi), kod kojeg za očitovanje žutice može trebati 2 do 3 dana. U takvim slu-čajevima bilirubin tipično doseže vrhunac u prvom tjednu, nakuplja se brzinom od <5 mg/dl/dan, i može ostati vidljiv dulje vremena. Budući da se u današnje vrijeme većina novorođenčadi otpušta iz bolnice za 48 h, hiperbilirubinemija se otkriva tek nakon otpusta iz bolnice.

TABLICA 2

PRETRAGE

Na dijagnozu se posumnja na osnovi boje kože dojenčeta a potvr-đuje ju se mjerenjem bilirubina u serumu. U dojenčadi se sve više izvode neinvazivne metode transkutanog mjerenja razina bilirubina, uz dobru korelaciju s mjerenjem bilirubina u serumu. Opasnost od hiperbilirubinemije se zasniva na s dobi povezanim razinama ukupnog serumskog bilirubina.

Koncentracija bilirubina >10 mg/dl (>170 μmol/L) u prijevremeno rođene djece ili >18 mg/dl (>308 μmol/L) u terminske djece nalaže provođenje dodatnih pretraga, uključujući Hkt, razmaz periferne krvi, određivanje broja retikulocita, direktni Coombsov test, određivanje koncentracija ukupnog serumskog i konjugiranog bilirubina, te krvne grupe i Rh faktora novorođenčeta i majke.

Druge pretrage, poput hemokultura, urinokultura i kultura uzoraka likvora kako bi se otkrila sepsa te mjerenje eritrocitnih enzima kako bi se otkrili rijetki uzroci hemolize mogu biti indicirane na osnovi anamneze i tjelesnog pregleda. Takve pretrage mogu također biti indicirane u svakog novorođenčeta s početnom razinom bilirubina >25 mg/dl (428 μmol/L).

Liječenje

Liječenje se usmjerava na osnovni poremećaj. Osim toga, može biti potrebno i liječenje same hiperbilirubinemije.

Fiziološka žutica obično nije klinički značajna i povlači se za 1 tj. Često hranjenje mliječnim pripravkom može smanjiti incidenciju i izraženost hiperbilirubinemije, povećanjem motiliteta i pražnjenja crijeva, smanjenjem enterohepatične cirkulacije bilirubina. Čini se kako za povećanje izbacivanja bilirubina iz tijela nije važna vrsta mliječnog pripravka.

Dojenačka žutica se može spriječiti ili umanjiti povećanjem broja podoja. Ako se razina bilirubina nastavlja povećavati na >18 mg/dl u terminskog djeteta s ranom dojenačkom žuticom, može pomoći privremena zamjena dojenja prehranom mliječnim pripravkom, kod većih razina bilirubina može biti indicirana i fototerapija. Prestanak dojenja je potreban samo na 1 do 2 dana, a majku treba poticati da se redovito izdaja kako bi mogla nastaviti s dojenjem čim se djetetove razine bilirubina počnu smanjivati. Također ju treba uvjeriti da hiperbilirubinemija nije uzrokovala nikakva oštećenja i da može bez straha nastaviti s dojenjem. Ne savjetuje se zamjena vodom ili dekstrozom jer to može prekinuti stvaranje mlijeka u majke.

Konačno liječenje je

• Fototerapija
• Eksanguinotransfuzija

Fototerapija: Fototerapija ostaje standard njege, a najčešće se provodi fluorescentnom bijelom svjetlošću, dok je plava svjetlost najučinkovitija za intenzivnu fototerapiju. Fototerapija je korištenje svjetlosti u svrhu fotoizomerizacije nekonjugirnog bilirubina u oblike koji su topljiviji u vodi i koji se mogu brzo izlučiti putem jetre i bubrega a bez glukuronidacije. Ona predstavlja konačno liječenje hiperbilirubinemije i sprječavanje kernikterusa. Njezina primjena dolazi u obzir kad je nekonjugirani bilirubin >12 mg/dl, a može biti indicirana kad je nekonjugirani bilirubin >15 mg/dl u dobi od 25 do 48 h; 18 mg/dl u dobi od 49 do 72 h, a 20 mg/dl u dobi >72 h (vidi Sl.1). Fototerapija nije indicirana kod konjugirane hiperbilirubinemije. Budući da vidljiva žutica može tijekom fototerapije nestati, a serumski bilirubin može ipak ostati povišen, izraženost žutice se ne može određivati na osnovi boje kože. Krv izvađena u svrhu određivanja bilirubina treba zaštititi od jake svjetlosti, jer bilirubin u epruvetama može podleći brzoj fotooksidaciji.

Eksanguinotransfuzija: Eksanguinotransfuzijom se bilirubin može brzo odstraniti iz cirkulacije a indicirana je kod teške hiperbilirubinemije, koja najčešće nastaje zbog imunološki posredovane hemolize. Kroz kateter uveden u umbilikalnu venu se uzimaju i zamjenjuju male količine krvi, čime se odstranjuju dijelom hemolizirani i protutijelima obloženi eritrociti, kao i cirkulirajući Ig. Oni se zamjenjuju eritrocitima davaoca. Kernikterus može uzrokovati samo nekonjugirana hiperbilirubinemija, tako da se u slučajevima povišenja konjugiranog bilirubina potreba za eksanguinotransfuzijom određuje na osnovi razine nekonjugiranog a ne ukupnog bilirubina.

Specifične indikacije su vrijednost seumskog bilirubina ≥20 mg/dl u dobi od 24 do 48 h ili ≥25 mg/dl u dobi >48 h te neuspjeh fototerapije da snizi razinu bilirubina za 1 do 2 mg/dl u razdoblju od 4 do 6 h nakon početka, ili pojava prvih kliničkih znakova kernikterusa, bez obzira na razinu bilirubina. Ako je prilikom početnog pregleda novorođenčeta razina bilirubina u serumu >25 mg/dl, potrebno je učiniti pripreme za eksanguinotransfuziju, u slučaju da se intenzivnom fototerapijom ne uspije sniziti razina bilirubina. Drugi pristup određivanju vrijednosti bilirubina (u mg/dl) kod koje je indicirana eksanguinotransfuzija je pomoću težine novorođenčeta izražene u gramima, podijeljene sa 100. Prema njemu, novorođenče teško 1000 g bi trebalo dobiti eksanguinotransfuziju kod razine bilirubina ≥10 mg/dl, a novorođenče teško 1500 g bi trebalo dobiti eksanguinotransfuziju kod razine bilirubina ≥15 mg/dl.

Najčešće se koristi izmjena volumena eritrocita od 10 do 15 ml/kg tijekom 2 do 4 h; druga je mogućnost primjena 2 alikvota za redom, svaki od 10 ml/kg tijekom 1 do 2 h, do ukupno 20 ml/kg. Cilj je smanjenje bilirubina za skoro 50%, uz saznanje da se hiperbilirubinemija može vratiti na vrijednost od oko 60% one prije transfuzije za 1 do 2 h. Tako-đer je uobičajeno sniziti ciljnu vrijednost za 1 do 2 mg/dl u stanjima kad postoji opasnost od kernikterusa (npr. gladovanje, sepsa, acidoza). Ako razine bilirubina ostaju visoke, eksanguinotransfuzije može biti potrebno ponavljati. I napokon, ovaj postupak je praćen opasnostima i komplikacijama, pa je uspješnost fototerapije smanjila učestalost izvođenja eksanguinotransfuzije.