(Vidi također Duboka venska tromboza.)

Autor: James D. Douketis, MD

Daju se svi bolesnici s dubokom venskom trombozom (DVT). antikoagulansi a u rijetkim slučajevima trombolitici. Brojni antikoagulansi učinkoviti su u liječenju duboke venske tromboze (vidi također Duboka venska tromboza).

Liječenje bez lijekova uključuje kirurgija i filteri donje šuplje vene.

(Također pogledajte preporuke Američkog koledža liječnika za prsne bolesti o antitrombotičkoj terapiji VTE bolesti [1].)

Antikoagulansi

Antikoagulansi (vidi sliku Antikoagulansi i njihova mjesta djelovanja i stol Oralni antikoagulansi) uključiti

Oralni inhibitori faktora Xa i izravni inhibitori trombina ponekad se nazivaju izravni oralni antikoagulansi (DOAC). Međutim, postoje i parenteralni lijekovi koji inhibiraju i faktor Xa i trombin (nefrakcionirani heparin), koji inhibiraju uglavnom faktor Xa (LMWH) ili koji inhibiraju samo faktor Xa (fondaparinuks). Ova sredstva mogu se koristiti i za pacijente s DVT i one s PE.

Antikoagulansi i njihova mjesta djelovanja.

LMWH = heparin niske molekulske mase; TF = tkivni faktor ; UFH = nefrakcioniranim heparin.
Oralni antikoagulansi

Lijekovi

Doza

Komentari

Duboka venska tromboza ili plućna embolija

Inhibitori faktora Xa

apiksaban

10 mg per os 2×/dan 7 dana,

Zatim 5 mg dva puta dnevno

Rivaroksaban se ne smije koristiti za DVT ili PE ako je klirens kreatinina < 30 ml/min.

Doza se može sniziti na 2,5 mg 2×/dan nakon 6–12 mjeseci liječenja.

edoksaban

60 mg jednom dnevno

Ako je klirens kreatinina 15–50 ml/min ili ako je tjelesna masa ≤ 60 kg, 30 mg per os 1×/dan

Inicijalno liječenje heparinom traje 5–10 dana.

Edoksaban se ne smije koristiti ako je klirens kreatinina < 15 ml/min.

rivaroksaban

15 mg per os 2×/dan 21 dan (uzimati uz obrok),

zatim 20 mg per os 1×/dan (uzimati uz obrok)

Rivaroksaban se ne smije koristiti za DVT ili PE ako je klirens kreatinina < 30 ml/min.

Doza se može sniziti na 10 mg 1×/dan nakon 6–12 mjeseci liječenja.

Inhibitor faktora IIa (trombin)

Dabigatran eteksilat

150 mg jednom dnevno

Inicijalno liječenje heparinom traje 5–10 dana.

Dabigatran se ne smije koristiti za DVT ako je klirens kreatinina < 30 ml/min.

Antikoagulancije za AF

Postoji nekoliko strategija za antikoagulaciju bolesnika s DVT:

Neki, ali ne svi noviji oralni antikoagulansi, alternativa su varfarinu kao prvoj liniji liječenja DVT i plućne embolije (PE), a mogu se koristiti i kao monoterapija (vidi tablicu Oralni antikoagulansi). U usporedbi s varfarinom, pokazalo se da ovi lijekovi pružaju sličnu zaštitu od ponavljajuće DVT-a i imaju sličan (ili s apiksabanom, možda manji) rizik od ozbiljnog krvarenja (1).

Njihova prednost je što su učinkoviti unutar nekoliko sati i stoga ne zahtijevaju razdoblje preklapanja liječenja heparinom (premošćivanje liječenja), iako edoksaban i dabigatran zahtijevaju najmanje 5 dana prethodnog liječenja injekcionim antikoagulansom. Također, daju se kao fiksna doza i stoga, za razliku od varfarina, ne zahtijevaju stalne laboratorijske pretrage.

Glavni nedostatak je viša cijena u usporedbi s varfarinom i visoka cijena sredstava za poništavanje DOAC-a u slučaju krvarenja ili potrebe za hitnom operacijom ili zahvatom.

Trajanje liječenja varira. Bolesnici s prolaznim rizičnim faktorima za DVT (imobilizacija, kirurški zahvat) mogu prekinuti uzimanje antikoagulansa nakon 3–6 mjeseci. Bolesnici s idiopatskom (ili neprovociranom) DVT bez poznatih rizičnih faktora, ili rekurentnom DVT trebali bi uzimati antikoagulantnu terapiju tijekom minimalno 6 mjeseci, a kod nekih bolesnika je potrebna i doživotna antikoagulantna terapija osim ako postoji rizik velikog krvarenja. Bolesnici s trombozom povezanom s rakom trebaju primati antikoagulanse najmanje 3 mjeseca. Liječenje je obično dulje ako pacijenti primaju stalnu terapiju raka ili u bolesnika s uznapredovalom, metastatskom bolešću. Bolesnike s određenim hiperkoagulabilnim stanjima (npr., antifosfolipidni sindrom ili deficijencija proteina C, proteina S, ili antitrombina ) također treba razmotriti antikoagulaciju produljenog trajanja.

Niskomolekuralni heparin (LMWH)

Niskomolekularni heparin (npr. enoksaparin, dalteparin, tinzaparin - vidi tablicu neke od optima niskomolekularnih heparin kod tromboembolijske bolesti) su inicijalni terapijski izbor jer s mogu primjenjivati i ambulantno. LMWHs je jednako učinkovit kao i UFH kod redukcije rekurentne DVT, ekstenzije tromba, i rizika smrti od PE. Kao i UFH, LMWHs ubrzavaju djelovanje antitrombina III (koji inhibira proteaze faktora koagulacije) te dovode do inaktivacije faktora koagulacije Xa, a u manjoj mjeri i IIa. LMWHs imaju protuupalne učinke posredovane antitrombinom III, koji pospješuju organizaciju ugruška i rezoluciju simptoma i upale.

LMWH se obično daju supkutano u standardnoj dozi temeljenoj na težini (npr. enoksaparin 1,5 mg/kg supkutano jednom dnevno ili 1 mg/kg supkutano svakih 12 sati ili dalteparin 200 jedinica/kg supkutano jednom dnevno). Pacijenti s insuficijencijom bubrega mogu se liječiti sa UFH ili sa smanjenim dozama LMWH. Praćenje nije pouzdano, jer LMWH bitno ne produljuje globalne testove koagulacije. Osim toga, oni imaju predvidljiv odgovor na dozu, i ne postoji jasna veza između antikoagulantnog učinka LMWH i krvarenja. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne puna antikoagulacija varfarinom (obično oko 5 dana). Prijelaz na oralne lijekove rivaroxaban ili apixaban može se učiniti u bilo kojem trenutku bez preklapanja. Prijelaz na edoksaban ili dabigatran zahtijeva najmanje 5 dana liječenja LMWH, ali nije potrebno preklapanje.

LMWH su opcija prve linije liječenja za bolesnike s DVT-om povezanom s rakom, uključujući pacijente koji imaju središnji venski kateter i razviju DVT. Varfarin je alternativa 2. linije LMWH zbog niske cijene, ali njegova uporaba zahtijeva pažljivo praćenje.

Nefrakcionirani heparin (UFH)

UFH se može koristiti umjesto LMWH za hospitalizirane bolesnike i za bolesnike s renalnom insuficijencijom ili terminalnim bubrežnim zatajenjem (klirens kreatinina 10-30 ml/min) zato što se UFH ne eliminira bubrezima. UFH se daje u blousu i infuziji (vidi sliku Doziranje heparina ovisno o tjelesnoj masi) kako bi se postigla poptuna antikoagulacija (npr. aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme [aPTV] 1.5 do 2.5 veći o referentne vrijednosti. Za ambulantne bolesnike, UFH 333 jedinica/ kg bolus, a zatim 250 jedinica/kg s.c. svakih 12 h može biti supstitucija za intravenski UFH; a doza se ne prilagođava vrijednostima APTV-a. Liječenje se nastavlja dok se ne postigne puna antikoagulacija s varfarinom.

Komplikacije heparina uključiti krvarenje, trombocitopenija (rjeđe s LMWH), urtikarija, i rijetko, tromboza i anafilaksija. Long-term use of UFH causes hypokalemia, liver enzyme elevations, and osteopenia. Rijetko, UFH primijenjen supkutano može izazvati nekrozu kože. Hospitalizirani i moguće ambulantni bolesnici se moraju testirati radi mogućeg krvarenja—serijske kontrole KKS-a i pregled stolice na okultno krvarenje.

Inhibitori faktora Xa

Rivaroxaban i apixaban mogu se započeti kao monoterapija odmah nakon postavljanja dijagnoze ili se mogu koristiti u prijelazu s injektibilnog heparina u bilo kojem trenutku bez preklapanja. Doziranje rivaroksabana je 15 mg oralno dva puta dnevno tijekom 3 tjedna, nakon čega slijedi 20 mg oralno jednom dnevno tijekom 9 tjedana. Doziranje apiksabana je 10 mg oralno dva puta dnevno tijekom 7 dana, nakon čega slijedi 5 mg oralno dva puta dnevno tijekom 3 do 6 mjeseci.

Edoxaban zahtijeva početnih 5 do 7 dana liječenja LMWH ili UFH, a zatim se daje 60 mg oralno jednom dnevno.

Za prelazak s injektibilnog antikoagulansa, inhibitor Xa obično se započinje unutar 6 do 12 sati nakon posljednje doze režima LMWH dva puta dnevno i unutar 12 do 24 sata nakon režima LMWH jednom dnevno.

Također postoje dokazi da se apiksaban, edoksaban i rivaroksaban mogu koristiti u odabranih bolesnika s venskom tromboembolijom (VTE) povezanom s rakom kao alternativa monoterapiji LMWH (2–4).

Fondaparinux parenteralni selektivni inhibitor faktora Xa, može se koristiti kao alternativa UFH ili LMWH kao inicijalni tretman DVT ili PE. Daje se u fiksnoj dozi od 7,5 mg sc jednom/dan (10 mg za pacijente > 100 kg, 5 mg za pacijente < 50 kg). Njegova prednost je fiksno doziranje i manja učestalost trombocitopenije.

direktni inhibitori trombina

Dabigatran 150 mg dva puta dnevno se daje nakon 5-7 dana liječenja s LMWH. Obično se započinje unutar 6 do 12 sati nakon zadnje doze režima LMWH dva puta dnevno i unutar 12 do 24 sata nakon režima jednom dnevno.

Parenteralni direktni inhibitori trombina (argatroban, bivalirudin, desirudin) su dostupni, ali nemaju ulogu u liječenju ili prevencija DVT ili PE. Argatroban se može koristiti za liječenje DVT-a kod boelsnika s heparinom induciranom trombocitopenijom.

Antagonisti vitamina K (varfarini)

Antagonisti vitamina K kao što je varfarin, ostaju mogućnost liječenja prve linije za bolesnike s venskom tromboembolijom (VTE), s iznimkom odabranih pacijenata, uključujući trudnice, koje bi trebale nastaviti uzimati heparin, i bolesnika s VTE povezanim s karcinomom, koji bi trebali primati LMWH.

Varfarin 5 do 10 mg može se započeti odmah uz terapiju heparinom, budući da je potrebno oko 5 dana kako bi se postigla terapijska vrijednost varfarina. U starijih bolesnika i onih s poremećajima jetre treba primijeniti niže doze varfarina. Terapijski cilj je INR između 2,0 i 3,0. INR se prati svaki tjedan u prvih 1-2 mjeseca liječenja varfarinom, a nakon toga jednom mjesečno; doza se može povećati ili smanjiti za 0,5-3mg kako bi se INR održao u terapijskom intervalu. Bolesnike, koji uzimaju varfarin, mora se obavijestiti o mogućim interakcijama lijekova, uključujući i ljekovito bilje koje se može dobiti bez recepta.

Rijetko, varfarin može uzrokovati nekrozu kože u bolesnika s manjkom proteina C ili S ili mutacijama Leidenskog faktora V.

Literatura

  • 1. Kearon C, Aki EA, Ornelas J, et al: CHEST Guideline and Expert Panel Report: Antithrombotic therapy for VTE disease. Prsa 149:315-352, 2016. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026

  • 2. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al: Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 382:1599–1607, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103

  • 3. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948

  • 4. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 36: 2017–2023, 2018. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034

Poremećaj krvarenja u podlozi ili upotreba antikoagulansa

Krvarenje je najčešća komplikacija antikoagulansa i kreće se u kontinuumu od manjeg do teškog, po život opasnog krvarenja.

Za manja krvarenja (npr. epistaksa), često su dovoljne lokalne mjere za zaustavljanje krvarenja (npr. izravni pritisak). Antikoagulans se obično ne prekida ili poništava osim ako krvarenje ne postane jače.

Za jako krvarenje (npr. teško gastrointestinalno krvarenje), antikoagulans se obično obustavlja (barem privremeno) i poduzimaju se druge mjere. Krvarenje se općenito smatra teškim kada je:

  • Teški (gubitak ≥ 2 jedinice krvi u ≤ 7 dana)

  • Na kritičnom mjestu (npr. intrakranijalno, intraokularno)

  • Na mjestu gdje je teško postići hemostazu (npr. tanko crijevo, stražnja nosna šupljina, pluća)

Faktori rizika za krvarenje su:

Potporna njega za teško krvarenje uključuje lokalne mjere za zaustavljanje krvarenja (npr. izravni pritisak, kauterizacija, injekcija). Pacijenti sa znakovima i simptomima gubitka volumena i oni s teškim krvarenjem u tijeku mogu trebati intravenska tekućinska reanimacija i pakirane transfuzije crvenih krvnih stanica. Ove mjere su dovoljne za mnoge epizode krvarenja.

U bolesnika s po život opasno i/ili trajno krvarenje ili krvarenje na kritičnom mjestu, kliničari također razmatraju davanje

  • Lijekovi za preokret

  • Čimbenici zgrušavanja (npr. koncentrat protrombinskog kompleksa, svježe smrznuta plazma)

  • Antifibrinolitici

Međutim, po definiciji ti su agensi protrombotici i rizike od kontinuiranog krvarenja treba uravnotežiti s povećanim rizikom od tromboze.

Antikoagulantni lijekovi

Mnogi antikoagulansi imaju specifične reverzne agense. Ako su oni nedostupni ili neučinkoviti, mogu se dati faktori zgrušavanja, obično u obliku koncentrata protrombinskog kompleksa s 4 faktora ili ponekad svježe smrznute plazme. Neki se lijekovi mogu ukloniti hemodijalizom ili im se može blokirati apsorpcija aktivnim ugljenom.

Krvarenje uzrokovano prekomjernom upotrebom heparina može se zaustaviti primjenom protamin sulfata. Ipak, precizna doza nije utvrđena jer protamin samo djelomice neutralizira inaktivaciju faktora Xa posredovanu LMWH. Doza je 1 mg protamina za svaki miligram LMWH, koji se daje kao 1 mg u 20 ml fiziološke otopine u sporoj infuziji kroz 10–20 min. Doza se smanjuje ovisno o vremenu od davanja UFH. Ako je potrebna i druga doza, ona mora iznositi polovicu prve doze. Dok prima infuziju bolesnika se treba opservirati radi moguće pojave hipotenzije i reakcije slične anafilaksiji. Budući da UFH primjenjen intravenski ima poluživot od 30 do 60 min, protamina se ne daje bolesnicima koji su primali UFH (npr. ako je dobio UFH > 60 min prije) ili se daje u dozi koja se temelji na procjenjenoj količini heparina u plazmi, na temelju poluživota UFH.

Varfarin antikoagulacija se može poništiti vitaminom K; doza je 1 do 2,5 mg peroralno ako je INR 5 do 9, 2,5 do 5 mg oralno ako je INR > 9 5 do 10 mg IV (daje se polako kako bi se izbjegla anafilaksija) ako postoji aktivno krvarenje. Ako je krvarenje ozbiljno, treba dati koncentrat protrombinskog kompleksa (PCC); svježe smrznuta plazma može se koristiti ako PCC nije dostupan. Određeni bolesnici koji su prekomjerno antikoagulirani (INR 5 do 9), koji aktivno ne krvare niti imaju povećani rizik krvarenja mogu se tretirati tako da se izostavi varfarin iz terapije na 1-2 dana uz češće kontrole INR-a, a zatim da se varfarin uzima u nižoj dozi.

S dabigatran, humanizirano monoklonsko protutijelo idarucizumab 5 g IV učinkovit je protuotrov za krvarenje. Ako lijek nije dostupan, može se dati PCC s 4 faktora 50 jedinica/kg IV. Hemodijaliza također može pomoći jer dabigatran nije visoko vezan za proteine. Oralni aktivni ugljen je opcija ako je zadnja doza dabigatrana bila unutar 2 sata.

S inhibitori faktora Xa, andexanet alfa je protuotrov dostupan u Sjedinjenim Državama; međutim, njegova je uporaba djelomično ograničena zbog visoke cijene (1). Ako je bolesnik na visokoj dozi inhibitora faktora Xa (npr. rivaroksaban > 10 mg ili apiksaban > 5 mg), ili ako je bolesnik uzeo lijek < 8 sati prije uzimanja, visoka doza andeksaneta alfa (800 mg IV pri 30 mg/minuti nakon čega slijedi 960 mg IV pri 8 mg/minuti). Ako je bolesnik na niskoj dozi inhibitora faktora Xa ili je uzeo lijek > 8 sati prije uzimanja, niža doza andeksaneta alfa (400 mg IV pri 30 mg/minuta nakon čega slijedi 480 mg IV pri 8 mg/minuta) je dano. Antikoagulacija fondaparinuksa se teoretski može poništiti s andexanet alfa iako to nije proučavano u znanstvenim ispitivanjima. Ako andexanet alfa nije dostupan, može se razmotriti PCC s 4 faktora. Oralni aktivni ugljen je opcija kod pacijenata koji su uzeli oralni Xa inhibitor unutar nekoliko sati od uzimanja (8 sati za rivaroksaban, 6 sati za apiksaban i 2 sata za edoksaban). Hemodijaliza nije učinkovita na oralne inhibitore faktora Xa.

Antidoti za druge direktne oralne antikoagulanse trenutno se razvijaju (npr. andexanet alfa, ciraparantag).

Čimbenici zgrušavanja

Čimbenici zgrušavanja dostupni su u obliku

  • koncentrat protrombinskog kompleksa

  • Svježe smrznuta plazma

  • Individualni faktori zgrušavanja

Protrombinski kompleks PCC s tri faktora sadrži visoke razine faktora II, IX i X, a PCC s 4 faktora dodaje faktor VII; oba također imaju proteine C i S. PCC mogu biti neaktivirani ili aktivirani, u kojima su neki od čimbenika cijepani u aktivni oblik. Poželjan je PCC s 4 faktora jer je učinkovitiji u zaustavljanju krvarenja nego PCC s 3 faktora. Ako se koristi PCC s 3 faktora, može se dati i svježe smrznuta plazma (FFP) jer FFP sadrži faktor VII, koji nije sadržan u PCC s 3 faktora. Tipična doza je 50 jedinica/kg IV. Budući da su dokazi o dobrobiti nesigurni, a rizik od zgrušavanja značajan, PCC treba rezervirati za krvarenja opasna po život.

Svježe smrznuta plazma sadrži sve čimbenike zgrušavanja, ali samo na normalnim razinama u plazmi. Sada se obično koristi samo ako je PCC nedostupan; nema dokaza da je učinkovit kod krvarenja zbog inhibitora faktora Xa

Dostupni su pojedinačni faktori zgrušavanja kao što je aktivirani rekombinantni faktor VII, ali se ne smatra korisnim za krvarenje povezano s antikoagulansima.

Antimetabolite i biološki lijekovi

Antifibrinolitici se također mogu isprobati, ali njihova upotreba nije proučavana za zaustavljanje krvarenja u bolesnika na antikoagulansima. Može se koristiti traneksamična kiselina 10 do 20 mg/kg IV bolus nakon čega slijedi 10 mg/kg IV svakih 6 do 8 sati. Epsilon-aminokapronska kiselina može se započeti s 2 gm IV svakih 6 sati.

Trajanje antikoagulantne terapije

Neophodna je klinička prosudba kada se odlučuje hoće li se trajno prekinuti ili smanjiti doza antikoagulansa.

Ako je pacijent skoro završio svoj ciklus liječenja antikoagulansom i ima epizodu ozbiljnog krvarenja, antikoagulans se može prekinuti. Međutim, ako je pacijent tek započeo ili je na sredini liječenja i ima ozbiljno krvarenje, odluka o tome treba li prekinuti ili smanjiti dozu antikoagulansa nije tako jednostavna i treba je donijeti u dogovoru s multidisciplinarnim timom i imajući na umu pacijentove prioritete.

Krvarenje zbog upućivanja na antikoagulanse

  • 1. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 380:1326–1335, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051

Trombolitički (fibrinolitički) lijekovi

Trombolitički lijekovi, koji uključuju alteplazu, tenekteplazu i streptokinazu, razgrađuju ugruške i mogu biti učinkovitiji od samog heparina u odabranih bolesnika, ali je rizik od krvarenja veći nego kod samo heparina. Kliničko ispitivanje za bolesnike s DVT-om pokazalo je da trombolitička terapija nije smanjila incidenciju postflebitičkog sindroma u usporedbi s konvencionalnom antikoagulantnom terapijom (1). Prema tome, trombolitički lijekovi trebaju se razmatrati samo kod bolesnika visokorizičnom DVT. Pacijenti koji mogu imati koristi od trombolitičkih lijekova uključuju one s velikim iliofemoralnim DVT koji su mlađi (<60 god) i nemaju faktore rizika za krvarenje. Trombolitičkoj terapiji treba dati veći značaj kod pacijenata s velikim DVT-om koji imaju evoluirajuću ili postojeću ishemiju ekstremiteta (npr. flegmazija cerulea dolens).

Za bolesnike s PE treba razmotriti trombolitičku terapiju ako bolesnici imaju klinički masivnu PE, definiranu kao PE povezanu sa sistemskom hipotenzijom (sistolički krvni tlak < 90 mm Hg), kardiogeni šok ili respiratorna insuficijencija. Većina drugih bolesnika, s submasivnom PE, nema koristi od trombolitičke terapije. Međutim, u određenih bolesnika s submasivnom PE, trombolitička terapija se može razmotriti ukoliko dođe do pogoršanja kliničkog stanja usprksos konvencionalnoj antikoagulantnoj terapiji. U bolesnika s submasivnom PE i disfunkcijom desne klijetke, trombolitička terapija se ne smije rutinski koristiti.

Kod DVT ili PE, lokalna (direktna) primjena trombolitičke terapije putem katetera (tijekom perkutane trombektomije) se preferira u odnosu na intravensku primjenu.

Krvarenje, ako se i dogodi, najčešće je na mjestu arterijskih ili venskih uboda. Ova se komplikacija može liječiti prestankom uzimanja trombolitičkog lijeka i mehaničkom kompresijom ili kirurškim popravkom mjesta uboda. Po život opasno krvarenje liječi se krioprecipitatom i svježe smrznutom plazmom uz zaustavljanje trombolitičkog lijeka.

Literatura

  • 1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al: Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377:2240–2252, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615066

Politika privatnosti