Živčani agensi su kemijska bojna sredstva koja izravno djeluju na živčane sinapse, najčešće povećavajući aktivnost acetilkolina.
Drugi kemijski agensi upotrebljavali su se u ratovanju prije Drugoga svjetskog rata i katkad se nazivaju kemijskim agensima prve generacije. Kemijski agensi novijih generacija uključuju tri skupine živčanih agensa:
-
Agense serije G (druga generacija)
-
Agense serije V (treća generacija)
-
Agense serije A (četvrta generacija)
Agensi serije G uključuju GA (tabun), GB (sarin), GD (soman) i GF (ciklosarin), koje je nacistička Njemačka razvila prije i tijekom Drugoga svjetskog rata. Pri sobnoj temperaturi agensi serije G tekućine su koje lako isparavaju, pa se mogu prenijeti dodirom s kožom, ali predstavljaju i inhalacijsku opasnost.
Agensi serije V uključuju spojeve poput VX-a, koji su sintetizirani nakon Drugoga svjetskog rata. To su postojane tekućine konzistencije motornog ulja. Vrlo sporo isparavaju, pa je glavna opasnost izravan kontakt s tekućinom. Također su mnogo potentniji od agensa serije G.
Agensi serije A živčani su otrovi koje je Sovjetski Savez razvio početkom 1970-ih. Nazivaju se i agensima novičok, a reprezentativni spojevi uključuju A-230, A-232 i A-234. To su tekućine koje su još postojanije od agensa serije V i približno jednako potentne. Agens serije A upotrijebljen je u pokušaju atentata u Ujedinjenom Kraljevstvu 2018. godine.
Nijedan od tih agensa nema izražen miris niti izaziva lokalnu iritaciju kože. Svi živčani agensi organofosforni su esteri, poput organofosfatnih pesticida. Međutim, živčani agensi mnogo su potentniji. Procijenjena kožna LD50, odnosno doza koja uzrokuje smrt polovice izloženih osoba, za VX iznosi približno 10 mg u odrasle osobe.
Patofiziologija
Živčani agensi inhibiraju enzim acetilkolinesterazu (AChE), koji hidrolizira neurotransmitor acetilkolin (ACh) nakon aktivacije receptora u neuronima, mišićima i žlijezdama. Muskarinski acetilkolinski receptori prisutni su u središnjem živčanom sustavu (SŽS), autonomnim ganglijima, glatkim mišićima i egzokrinim žlijezdama, dok su nikotinski acetilkolinski receptori prisutni u autonomnim ganglijima i neuromuskularnim spojnicama skeletnih mišića.
Vezanje živčanog agensa za acetilkolinesterazu bez liječenja je ireverzibilno. Oksimi mogu reaktivirati enzim sve dok se veza dodatno ne stabilizira procesom koji se naziva starenje. Kod većine živčanih agensa i organofosfatnih insekticida starenje traje nekoliko sati, dok kod somana (GD) može nastupiti unutar približno 10 minuta od vezanja. Inhibicija acetilkolinesteraze dovodi do nakupljanja acetilkolina na svim njegovim receptorima, odnosno do kolinergičke krize. U početku uzrokuje pretjeranu aktivnost zahvaćenih tkiva, a zatim zamor i gubitak funkcije, osobito u SŽS-u i skeletnim mišićima. Dugotrajni neurološki i neurobihevioralni učinci mogu uzrokovati kronični organofosfatima izazvan neuropsihijatrijski poremećaj (engl. chronic organophosphate-induced neuropsychiatric disorder – COPIND) ili organofosfornim esterima izazvanu kroničnu neuropatiju (engl. organophosphorus-ester-induced chronic neuropathy – OPICN).
Simptomi i znakovi
Kliničke manifestacije ovise o fizikalnom stanju agensa, putu izloženosti i dozi.
Izloženost lica parama agensa u roku od nekoliko sekundi izaziva lokalne učinke, poput mioze, rinoreje i bronhokonstrikcije, a može dovesti i do niza sistemskih manifestacija uzrokovanih kolinergičkim viškom.
Ako se para udahne, kolaps može nastupiti unutar nekoliko sekundi.
Kontakt kože s tekućim agensom najprije izaziva lokalne učinke, poput trzanja mišića, fascikulacija i znojenja. Sistemski učinci pojavljuju se nakon razdoblja latencije koje, nakon izloženosti vrlo maloj kapljici, može trajati do 18 sati. Čak i smrtonosne doze mogu izazvati simptome tek 20 do 30 minuta nakon izloženosti, nakon čega bez upozorenja mogu nastupiti iznenadni kolaps i konvulzije. Kod izloženosti kože tekućem agensu serije A razdoblje latencije može trajati od nekoliko sati do jednoga ili dva dana.
Bolesnici mogu pokazivati dio ili cijeli kolinergički toksidrom, odnosno kolinergičku krizu (vidi tablice Česti toksični sindromi i Simptomi i liječenje pojedinih otrovanja). Pretjerana stimulacija, a potom zamor SŽS-a, uzrokuju agitaciju, smetenost, gubitak svijesti i konvulzije te mogu napredovati do zatajenja respiracijskog centra u produženoj moždini. Pretjerana stimulacija i posljedični zamor skeletnih mišića uzrokuju trzanje i fascikulacije, koji napreduju do slabosti i paralize. Prekomjerna stimulacija kolinergički inerviranih glatkih mišića dovodi do mioze, bronhospazma i pojačane peristaltike, uz mučninu, povraćanje i grčeve. Prekomjerna stimulacija egzokrinih žlijezda uzrokuje pojačano suzenje, bronhalnu sekreciju, slinjenje, lučenje u probavnom sustavu i znojenje. Smrt najčešće nastupa zbog središnje apneje, ali mogu joj pridonijeti i izravna paraliza dijafragme, bronhospazam i bronhoreja.
Dijagnoza
Dijagnoza je uglavnom klinička, iako određivanje aktivnosti acetilkolinesteraze u eritrocitima ili butirilkolinesteraze u plazmi te specijalizirane laboratorijske pretrage mogu potvrditi izloženost živčanom agensu.
Trijaža
Sve osobe kod kojih se sumnja na kontakt kože s tekućim agensom imaju prioritet za hitnu dekontaminaciju zahvaćenog područja. Nakon toga bolesnici se mogu trijažirati za liječenje na temelju simptoma i znakova. Svi bolesnici izloženi živčanom agensu koji imaju znatno otežano disanje ili sistemske učinke imaju prioritet za hitno liječenje.
Liječenje
-
Antimuskarinski lijekovi, osobito atropin
-
Reaktivatori acetilkolinesteraze iz skupine oksima, primjerice pralidoksim (2-PAM) ili MMB-4
-
Benzodiazepini
-
Potpora disanju prema potrebi
Najprije se provodi zbrinjavanje prema protokolu ABCDD: Airway (dišni put), Breathing (disanje), Circulation (cirkulacija), Decontamination (dekontaminacija) i Drugs (lijekovi). Bronhokonstrikcija može biti toliko teška da ventilacija nije moguća sve dok se ne primijeni atropin (vidi tablicu Simptomi i liječenje pojedinih otrovanja). Dišni put, disanje i cirkulacija zbrinjavaju se na uobičajen način, kako je opisano u poglavlju Kardiopulmonalna reanimacija odraslih.
Dekontaminacija
Svaku sumnjivu tekućinu na koži treba ukloniti što je prije moguće reaktivnim losionom za dekontaminaciju kože (RSDL®). Može se primijeniti i 0,5 %-tna otopina natrijeva hipoklorita ili sapun i voda. Kontaminirane rane treba pregledati, ukloniti sve strane čestice te ih obilno isprati vodom ili fiziološkom otopinom. Teški simptomi i smrt mogu nastupiti i nakon dekontaminacije kože jer se njome ne može ukloniti živčani agens koji je već prodro kroz kožu.
Lijekovi
Primjenjuju se dva glavna lijeka: atropin i pralidoksim, odnosno 2-piridin-aldoksim-metil-klorid (2-PAM). Atropin blokira djelovanje acetilkolina na muskarinskim receptorima. Pralidoksim reaktivira acetilkolinesterazu fosforiliranu živčanim agensom ili organofosfatnim insekticidom, pod uvjetom da proces starenja još nije nastupio. Budući da atropin djeluje samo na muskarinske acetilkolinske receptore, pralidoksim je potreban i za ublažavanje nikotinskih učinaka na skeletne mišiće, primjerice trzanja, slabosti respiracijskih mišića i paralize. Oksim 1,1′-metilenbis[4-[(hidroksiimino)metil]-piridinijev dibromid], odnosno MMB-4, djeluje protiv šireg spektra živčanih agensa od pralidoksima.
U izvanbolničkim uvjetima mogu se upotrijebiti dva autoinjektora za intramuskularnu primjenu: jedan koji sadržava 2 ili 2,1 mg atropina i drugi koji sadržava 600 mg pralidoksima. Lijekovi se primjenjuju u mišić natkoljenice prije uspostavljanja intravenskog puta. Nakon uspostavljanja intravenskog puta sljedeće se doze mogu primijeniti intravenski.
Odrasli bolesnici sa znatno otežanim disanjem ili sistemskim učincima trebaju odmah primiti tri doze od 2 ili 2,1 mg atropina i tri doze od 600 mg pralidoksima, uz 10 mg diazepama intramuskularno ili 10 mg midazolama intramuskularno. Midazolam se nakon intramuskularne primjene apsorbira pouzdanije od diazepama. Bolesnicima s blažim znakovima i simptomima može se dati jedan komplet autoinjektora, a doza se može ponoviti nakon 3 do 5 minuta ako simptomi ne nestanu. Benzodiazepin se ne primjenjuje rutinski, osim u slučaju konvulzija ili kada se istodobno moraju primijeniti tri kompleta autoinjektora. Dodatne doze atropina od 2 mg daju se svake 2 do 3 minute dok se ne povuku muskarinski učinci, osobito povećani otpor u dišnim putovima i obilne sekrecije. Dodatnih 600 mg pralidoksima može se primjenjivati svaki sat, prema potrebi, radi suzbijanja učinaka na skeletne mišiće, poput trzanja, fascikulacija, slabosti i paralize. Dodatne doze benzodiazepina daju se prema potrebi za liječenje konvulzija. Treba imati na umu da konvulzije mogu biti nekonvulzivne i stoga klinički nevidljive. Intravenski put treba uspostaviti što je prije moguće. Doze za djecu prilagođavaju se tjelesnoj masi.
Izloženost agensima serije A teško je liječiti nakon što nastupi kolinergička kriza. Potrebno je agresivno liječenje atropinom i oksimom, uz mogućnost primjene 1 mg skopolamina intravenski. Tijekom razdoblja latencije žrtve treba što prije temeljito dekontaminirati, iako dekontaminacija, osobito primjenom RSDL®-a, može biti učinkovita čak i jedan do dva sata nakon izloženosti. Potrebno je pratiti srčanu frekvenciju, središnju tjelesnu temperaturu i aktivnost acetilkolinesteraze.
Prevencija
Ako se očekuje izloženost živčanom agensu, može se razmotriti profilaktička primjena 30 mg piridostigmin-bromida peroralno svakih 8 sati. Piridostigmin je reverzibilni karbamatni inhibitor acetilkolinesteraze. Budući da se reverzibilno veže za acetilkolinesterazu, privremeno štiti enzim od ireverzibilne inhibicije naknadno primljenim živčanim agensom. Nakon prekida reverzibilne veze oslobođena acetilkolinesteraza može pomoći u hidrolizi viška acetilkolina u ciljnim organima.
Piridostigmin je izvorno bio namijenjen mogućoj izloženosti somanu (GD), kod kojega starenje nastupa vrlo brzo, ali je poslije odobren kao predliječenje pri izloženosti živčanim agensima serija G, V i A. Stoga bi njegova primjena mogla biti korisna i tijekom dugog razdoblja latencije nakon sumnje na izloženost agensima serije A. Međutim, budući da je piridostigmin također inhibitor acetilkolinesteraze, ne smije se primjenjivati nakon početka kolinergičke krize niti ako se tijekom razdoblja latencije srčana frekvencija ili središnja tjelesna temperatura smanje za više od 25 % u odnosu na početnu vrijednost. Takve bolesnike treba liječiti zbog kolinergičke krize.
Činjenice iznesene u ovom članku predstavljaju stavove autora i ne odražavaju službena stajališta Ministarstva vojske, Ministarstva obrane ni Vlade SAD-a.